超早产儿/超低出生体重儿临床结局的性别差异：一项倾向性评分匹配研究

苏志文 林黎黎 石碧君 黄小霞 魏坚伟 贾春宏 吴繁 崔其亮

（广州医科大学附属第三医院儿科，广东广州 510150）

近10 年来，大量研究结果表明，早产男婴的病死率和并发症发生率高于同胎龄女婴；与早产女婴相比，早产男婴更容易出现新生儿呼吸窘迫综 合 征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）和坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等并发症。然而，近年关于男性超早产儿（extremely preterm infant，EPI）/极早产儿（very preterm infant，VPI）的这种“劣势”研究结果并不一致，特别是在病死率、BPD、IVH 和NEC 发生率等方面的结果。这些矛盾结果可能与研究对象不同和研究对象基线特征不一致有关。为此，本研究回顾性分析近10 年在广州医科大学附属第三医院新生儿科收治的EPI/超低出生体重儿（extremely low birth weight infant，ELBWI）的相关临床资料，运用倾向性评分匹配（propensity score matching）方法，将男性和女性EPI/ELBWI 的基线特征匹配一致，探讨性别对EPI/ELBWI 临床结局的影响，从而为EPI/ELBWI的个体化管理提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2011 年1 月1 日至2020 年12 月31 日在广州医科大学附属第三医院新生儿科收治的EPI 或ELBWI 为研究对象。EPI 定义为胎龄＜28 周的活产早产儿；ELBWI定义为出生体重＜1000 g的活产早产儿。排除标准：（1）出生资料或住院资料不完整；（2）患各种严重先天性畸形，如遗传代谢性疾病、中枢神经系统畸形和心血管畸形等。本研究已通过我院医学伦理委员会批准（批号：［2017］第071号）。根据患儿性别分为男婴组和女婴组。

1.2 资料收集

采用回顾性调查的方法，对符合条件的EPI/ELBWI 及其母亲的住院资料进行查阅和整理。（1）患儿资料：性别、胎龄、出生体重、是否双胎/多胎、是否试管婴儿、出生方式、出生1 min和5 min 时Apgar 评分、机械通气情况、存活情况、住院期间的主要并发症等。（2）母亲资料：年龄、产前糖皮质激素使用情况、主要妊娠并发症等。

1.3 诊断标准

（1）NRDS、BPD、IVH、PVL、NEC、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）等新生儿并发症的诊断标准参考第5 版《实用新生儿学》。

（2）IVH 的诊断标准参照文献，并将其分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级4个级别，其中Ⅲ～Ⅳ级IVH为重度IVH。

（3） 医 院 获 得 性 感 染（hospital acquired infection，HAI）的诊断标准参照我国的医院感染诊断标准。本研究中的HAI 仅限于住院48 h 后发病的感染。

（4）母亲孕期合并症的诊断标准参照第9 版《妇产科学》。产前感染指母亲在分娩前1 周内出现的急性感染或慢性感染急性发作，主要包括呼吸道、生殖道、泌尿道、胃肠道等器官局部或全身性感染，不包括各类慢性病毒性肝炎。产前使用糖皮质激素指分娩前7 d内肌肉注射地塞米松6 mg（每12 h 1次，共4次），或肌肉注射倍他米松12 mg（每12 h 1 次，共2 次），按照这个时间和次数使用者为足疗程使用。

1.4 结局判断标准

临床结局判断标准参照文献。出院标准为：（1）能自己吸吮进奶；（2）生命体征稳定，并已停止用药及氧疗；（3）体重≥2000 g。以上3 条均达到为治愈，若有1条未达到则为好转。治愈出院和好转出院的存活者定义为“出院存活”；出院时病情不稳定或转院治疗者，若后期回访存活，也定义为“出院存活”。对于死亡者，则根据其住院期间家长的救治态度和患儿实际接受的治疗措施是否积极，进一步分为积极救治死亡和放弃治疗死亡2种情形；此外，对于病情处于终末期时放弃治疗死亡者也归为积极救治死亡。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0 软件进行统计学处理分析。非正态分布计量资料采用中位数（四分位数间距）［

M

（

P

，

P

）］ 表 示，组 间 比 较 采 用Mann-Whitney

U

检验。计数资料用例数和百分率（%）表示，组间比较采用

χ

检验。采用倾向性评分匹配方法1∶1 匹配，卡钳值为0.02。倾向性评分匹配模型的变量选择：选择两组间差异有统计学意义的基线参数作为协变量进行评分匹配，且这些协变量被报道可影响EPI/VPI 的临床结局。

P

＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 匹配前后两组基本情况的比较

共纳入731 例EPI/ELBWI，其中371 例男婴，360例女婴。男婴组和女婴组两组匹配前后的基本情况见表1～2。匹配前，两组共有10个协变量差异有统计学意义（均

P

＜0.05），包括胎龄、出生体重、放弃积极治疗比例、小于胎龄儿（small gestational age，SGA）比例、使用肺表面活性物质比例、1 min Apgar评分≤3分比例、机械通气比例、机械通气时间、产前使用疗程不足糖皮质激素比例和妊娠期高血压疾病比例。匹配后，将554 例EPI/ELBWI纳入倾向性评分匹配模型。所有协变量均匹配良好，差异无统计学意义（均

P

＞0.05）。

表1 两组匹配前的基本情况比较

表2 两组匹配后的基本情况比较

2.2 两组临床结局的比较

匹配前：男婴组住院期间NRDS、BPD、重度IVH、PVL、NEC和PDA的发生率均明显高于女婴组（均

P

＜0.05）；两组ROP 和HAI 的发生率差异无统计学意义（均

P

＞0.05）；两组患儿的出院存活率、积极救治病死率和放弃救治病死率差异均无统计学意义（均

P

＞0.05）。见表3。

表3 两组匹配前的并发症发生率和存活情况比较［%（发病例数/评估例数）］

匹配后：男婴组住院期间BPD 的发生率仍高于女婴组，差异具有统计学意义（

P

＜0.05）；两组间其余并发症的发生率差异均无统计学意义（均

P

＞0.05）；两组患儿的出院存活率、积极救治病死率和放弃救治病死率差异均无统计学意义（均

P

＞0.05）。见表4。

表4 两组匹配后的并发症发生率和存活情况比较［%（发病例数/评估例数）］

3 讨论

本研究结果显示，男婴组NRDS的发生率在匹配前明显高于女婴组。这与国外报道的研究结果相似，日本学者Ito 等回顾性分析38023 例胎龄22～30周的EPI/VPI，发现男婴NRDS的发生率高于女婴。一项美国多中心回顾性研究表明，与女婴相比，胎龄22～29 周男婴EPI/VPI 的NRDS 发生率更高。但本研究在匹配相关混杂因素后，显示男婴和女婴NRDS的发生率无明显差异。这可能与以下原因有关：（1）匹配前，男婴组的胎龄显著低于女婴组。胎龄越小，NRDS 的发生风险越高。（2）匹配前，男婴组的SGA 的比例显著低于女婴组。研究表明，SGA 早产儿患NRDS 的风险较低，这可能与子宫内压力加速肺成熟有关。本研究结果提示性别对EPI/ELBWI 的NRDS 发生影响不大。

本研究发现，男婴组BPD 的发生率在匹配前后均明显高于女婴组。这与北美和亚洲的EPI/VPI队列研究结果一致。这可能与以下原因有关：（1）性激素对肺发育的影响。女性胎儿雌激素浓度较高，增强了雌激素β受体的活性，上调血小板衍生生长因子α 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达，从而促进肺发育。雄激素通过对肺发育有抑制作用，雄激素通过改变下调表皮生长因子和上调转化生长因子β1 来抑制肺成熟。（2）与女性早产儿相比，男性早产儿对机械通气和产后类固醇的需求更高。

重度IVH 和PVL 是导致EPI/ELBWI 神经发育不良预后的两大主要原因。既往报道性别对EPI/VPI 重度IVH 和PVL 发生率的影响结果并不一致。有研究发现男性与女性EPI/VPI 间的重度IVH 和PVL 发生率差异不显著，而另外一些研究显示，与女婴相比，男婴EPI/VPI 重度IVH 和PVL的发生率更高。本研究显示，匹配前，男婴组重度IVH 和PVL 的发生率显著高于女婴组，这与国外报道的结果相似。匹配前，男婴组的胎龄小于女婴组，而胎龄越小，重度IVH 和PVL 的发生风险越高。此外，男婴组SGA 和妊娠期高血压疾病的比例均明显低于女婴组；而研究表明，SGA和妊娠期高血压疾病均能降低EPI/VPI 重度IVH 和PVL的发生率。但在匹配相关协变量后，两组重度IVH 和PVL 的发生率无明显差异。这说明在相同条件下（如相同胎龄和出生体重），EPI/ELBWI 作为极度不成熟的特殊群体，与性别因素比较，其自身发育状况对重度IVH 和PVL 的发生影响更大。

本研究结果表明，匹配前，男婴组NEC 的发生率明显高于女婴组，这与美国和日本报道的EPI/VPI 回顾性研究结果一致，但与加拿大一项EPI队列研究结果矛盾。这可能与匹配前两组间的基线特征有差异有关：（1）匹配前，男婴组胎龄小于女婴组，而NEC 的发生率随着胎龄的增加而减少。（2）匹配前，男婴组患儿其母患有妊娠期高血压疾病的比例显著低于女婴组，而妊娠期高血压疾病可降低早产儿NEC 的发生率。匹配后，两组患儿NEC 的发生率无显著差异，这表明性别不能影响EPI/ELBWI的NEC发生率。同时，本研究还发现，男婴组匹配前PDA 的发生率也明显高于女婴组，这与国外的研究结果不一致，这可能与男婴组匹配前的SGA 比例低于女婴组有关。研究表明，EPI中，SGA的PDA发生率低于非SGA。

目前关于性别影响EPI/VPI 存活率的研究结果不一致。本研究结果显示，两组EPI/ELBWI的存活率在匹配前后均无显著差异，这与先前的研究结果一致。这可能与以下原因有关：（1）EPI/ELBWI作为发育极度不成熟群体，救治难度大；与性别因素比较，EPI/ELBWI本身的发育情况对存活率的影响更大。（2）放弃治疗死亡问题。本研究放弃治疗死亡的患儿比例较高，这可能影响EPI/ELBWI 的存活率分析结果。但Ito 等的研究结果显示，男婴的死亡风险高于女婴，在控制胎龄因素后依然如此。

本研究的优势是通过倾向性评分匹配方法，将两组EPI/ELBWI 的基线特征匹配一致，进一步证实性别明显影响EPI/ELBWI 的BPD 发生率。同时也存在不足：本研究是单中心资料，样本量偏少，需要多中心数据和更大样本量研究进一步论证本研究的结论。

综上所述，本研究显示，与女婴比较，男婴EPI/ELBWI 并发BPD 的风险更高，但男婴和女婴EPI/ELBWI的转归相似。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。