子宫动脉彩色多普勒超声联合血清指标预测妊娠高血压发病风险的研究

陈伟伟 李伟伟 聂红艳 庞静 闫娅妮

目前我国妊娠高血压的发病率在10%左右[1]，妊娠高血压患者常见的临床表现主要为血压升高、蛋白尿、器官损伤、水肿甚至出现晕厥、昏迷等现象，严重影响母体和胎儿的健康。有研究发现彩色多普勒超声可评估患者妊娠高血压的发病风险以及胎儿的健康情况[2]。女性妊娠过程极其复杂并同时又伴随极强的协调性，整个过程通过多种因子共同调节平衡维持妊娠。妊娠高血压发生后会打破平衡环境，引发血管内皮细胞受损导致可溶性因子如血管内皮生长因子(VEGF)释放异常，滋养细胞浸润受影响导致胎盘组织缺氧、缺血，相关炎性因子如白介素-2(IL-2)、IL-4、IL-10等释放平衡被打乱导致炎性反应增强[2]。而转化生长因子(TGF)在人体子宫内膜的基质、腺体中存在，其变化情况呈周期性，妊娠期间转化生长因子基本是由子宫内膜产生，使蜕膜化过程加快进行，对胎盘组织整体结构的形成和调节胎盘组织功能至关重要[3]。本研究通过彩色多普列超声对相关动脉血流的观察、血清指标的变化情况以及妊娠高血压患者和胎儿结局，探讨不同因素在预测妊娠高血压发病风险之间的关联性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月至2021年1月于我院就诊的孕晚期妊娠高血压患者150例为试验组，年龄24～35岁，平均年龄(27.9±3.51)岁；妊娠27～39周，平均(36.12±3.97)周。选择同期到我院就诊的孕晚期健康者150例为对照组，年龄25～36岁，平均年龄(28.12±3.61)岁；妊娠28～41周，平均(36.24±4.03)周。2组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经过医院伦理会批准通过。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①妊娠高血压的诊断标准符合《妇产科学》[4]第7版相关规定；②入组患者均为单胎妊娠；③患者及家属均了解相关试验内容并签署知情同意书；④患者均在医院建档且完成产前检查。

1.2.2 排除标准：①属于原发性高血压；②有严重的精神类疾病；③依从性较差或者中途退出；④患有其他类型疾病，如：糖尿病、肝肾功能异常、免疫系统疾病等；⑤患有子宫内膜异位症、多囊卵巢、子宫肌瘤等；⑥胎儿有严重性缺陷，如：染色体异常、基因缺陷等；⑦双胎或者多胎。

1.3 方法 使用KAI-X8全数字彩色多普勒超声仪(武汉凯进医疗技术有限公司)，腹部探头：2.5～5.0 MHz 中心频率3.5 MHz。患者每次检查前应充分休息以保证处于静息状态，患者采取仰卧位，选择双侧髂外动脉远1 cm位置观察处子宫动脉情况，脐带胎盘端在胎盘附着点5 cm内定位，取连续并且稳定的子宫动脉、胎儿脐动脉频谱，共取5个数值。检查指标包括阻力指数(RI)、搏动指数(PI)和收缩-舒张流速比值(peak-systolic/diastolic-ratio，S/D)，以及新生儿的相关指标，包括妊娠结局、Apgar 评分、胎儿体重、不良事件发生情况等相关指标。

1.3.1 平均动脉压(MAP)测定：每间隔12 h测量1次，分别测量患者的收缩压和舒张压[5]。

1.3.2 患者产前静脉血5 ml，样本采取结束后送检查，静置时间1 h,以3000 r/min离心15 min，取上层血清于-80℃环境中保存。IL-2、IL-4、IL-10试剂盒购于novoprotein公司，应用放射免疫法(radio-immunity assay，RIA)检测2组患者血清中IL-2、IL-4、IL-10的水平情况，所有步骤均严格按照说明书操作。TNF-β、血管内皮生长因子试剂盒购于novoprotein公司，采用 ELISA法检测血清中TGF-β、VEGF含量，所有步骤均严格按照说明书操作。

2 结果

2.1 2组患者子宫动脉、脐动脉血流参数以及MAP比较 对照组患者的子宫动脉流血参数PI、RI、S/D、脐动脉血流参数PI、RI、S/D和MAP明显低于试验组的子宫动脉和脐动脉血流参数和MAP，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者子宫动脉、脐动脉血流参数及MAP比较

2.2 2组患者妊娠结局及出血比较 对照组剖宫产率及产后出血显著低于试验组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者妊娠结局比较 n=150,例(%)

2.3 2组新生儿结局比较 试验组新生儿Apgar评分明显高于对照组(P<0.05)；胎儿早产、新生儿窒息、新生儿低体重、新生儿生长受限和胎儿窘迫率均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组新生儿结局比较 n=150,例(%)

2.4 2组患者血清相关炎性因子水平比较 试验组血清中促炎因子IL-2显著高于对照组，而抑炎因子IL-4、IL-10显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血清相关炎性因子水平比较

2.5 2组患者血清TGF-β和VEGF水平比较 试验组血清中TGF-β和VEGF表达显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者血清TGF-β和VEGF水平比较

3 讨论

本研究通过彩色多普勒超声对相关动脉血流的观察联合血清指标的改变情况，发现两者在妊娠高血压发病风险之间存在关联性。孕中期时，滋养细胞已经浸润至螺旋动脉子宫肌段，并透过血管壁使螺旋动脉与静脉形成短路，随着孕周期增加，子宫动脉血流量逐渐增大，以满足正常的妊娠需求[6，7]。妊娠高血压是女性妊娠过程中常见的并发症，由于妊娠高血压的病因不明，尚不能做到完全预防其发病，患者血管会出现痉挛，螺旋动脉转化失败，影响滋养细胞侵润能力，血管直径缩小，导致子宫动脉血流阻力增加，除此之外胎盘的血流灌注量减少会使胎盘出现缺血、缺氧等情况[8，9]。患者因为妊娠高血压导致血管内皮受损，胎盘功能降低影响胎儿发育，使胎儿出现窘迫现象，严重者会发生胎盘血管破裂发生死亡[10]。彩色多普勒超声可监测妊娠女性的子宫动脉血参数PI、RI、S/D，从而直观反应患者子宫动脉以及脐动脉的血液，预测妊娠高血压的严重程度[11]。通过MAP可以了解患者全身小动脉血管的受损程度。研究发现，相比于健康孕妇，妊娠高血压患者的MAP显著性增高[12]。宁浩杰等[13]研究发现妊娠高血压女性的子宫动脉血参数PI、RI、S/D显著性增高。另外研究表明，孕中期子宫动脉异常波动可预测妊娠高血压患者的妊娠结局[14]。

本研究结果显示，对照组子宫动脉、脐动脉血流参数PI、RI、S/D以及MAP均显著低于试验组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示妊娠高血压患者孕晚期子宫动脉、脐动脉血流参数以及MAP异常波动，说明子宫动脉彩色多普勒超声可预测妊娠高血压发病风险以及病情严重程度。相比对照组，试验组妊娠女性剖宫产率及产后出血明显提高，试验组新生儿1 minApgar评分<7 分、新生儿早产、新生儿窒息、新生儿体重、新生儿生长受限、新生儿窘迫明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)。胎盘组织是胎儿与妊娠母体间进行物质交换的唯一途径，提示妊娠高血压可影响胎儿发育，说明子宫动脉彩色多普勒超声可预测胎儿健康状态以及妊娠风险等级。

Th1细胞合成的IL-10和Th2细胞合成的IL-4减少，当两者合成减少，加速患者血管内皮阻止损伤，胚胎组织因此缺血、缺氧，加重妊娠高血压的病情[15]。赵秘胜等[16]发现IL-2在妊娠高血压患者的血清中表达明显降低，并且诱导免疫损伤，加重妊娠高血压患者病情的发展。王影等[17]研究发现妊娠高血压组患者IL-4的合成分泌显著性降低。任静华等[18]研究显示妊娠高血压组的IL-10 显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究结果显示，妊娠高血压组血清中IL-2表达升高明显，而IL-4、IL-10表达明显降低，具有统计学差异(P<0.05)，提示IL-2、IL-4、IL-10可通过不同途径共同影响正常的妊娠过程，且改变程度可以预测患者妊娠高血压的发病风险。

TGF-β是具有广泛生物活性且属于 TGF-β超家族的多肽生长因子，可以对不同种类的细胞促进或者抑制。因此TGF-β具有抑制炎性反应、调节免疫、修复相关组织以及影响胚胎发育等作用。TGF-β对滋养细胞有重要的调节功能，在妊娠女性的子宫内膜可以大量表达，在孕晚期可以达到高峰。TGF-β在胎盘中的表达与其在子宫内膜组织中的表达一致，其主要作用是抑制机体部分免疫反应以保护胎儿的正常发育[19，20]。研究发现妊娠高血液患者的TGF-β明显高于健康孕妇，TGF-β过度表达可以使滋养细胞的侵润变浅，抑制血管内皮生长因子表达，影响螺旋动脉重构以及胎盘结构形成[21]。张燕等[22]发现妊娠高血压患者血清中TGF-β水平显著性高于正常组。本试验中妊娠高血压患者血清中TGF-β水平显著性高于对照组，提示TGF-β水平可评估妊娠高血压患者的严重程度。

VEGF是多功能细胞因子，是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。该因子能有效的促进血管再生，可参与不同疾病的发病过程。VEGF对妊娠过程存在两方面影响：(1)导致血管内皮细胞增殖，促使胎盘组织血管生成；(2)使滋养细胞分化、增殖。当患者出现妊娠高血压的时候，机体内VEGF表达上升，滋养细胞对子宫内膜的侵润出现问题，血管重铸受影响，同时血管通透性增加，胚胎组织会出现缺血情况[23]。梁玉贞等[24]研究显示，血清VEGF指标与妊娠期高血压疾病严重程度存在相关性，患者情况越严重，VEGF升高越明显。本研究中妊娠高血压组的VEGF显著性高于对照组，提示VEGF表达水平可成为预测高血压风险的因素之一。

综上所述，本试验以子宫动脉彩色多普勒超声检测子宫动脉、脐动脉血流参数以及联合血清中细胞因子水平，一定程度上更为精准评估妊娠高血压患者发病的风险等级，预测患者妊娠结局，对诊疗方案选择有重要的参考意义。