右美托咪定联合乙酰丙嗪对比格犬的镇静效果

徐嘉辉 ， 姚 华 ， 齐景溪，2 ， 李 磊 ， 冯宇朋 ， 宋鑫鹏

(1. 北京农学院动物科学技术学院 ， 北京 昌平 102206 ; 2. 美联众合动物医院转诊中心 ， 北京 朝阳 100101)

右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是特异性α2肾上腺素受体激动剂，作用于神经系统可产生镇静和镇痛效果，在宠物临床上对动物呼吸循环抑制作用较小。血液动力学研究显示，右美托咪定可能导致高血压[1]、心动过缓，或因低血压引起血管收缩、扩张及反射性心动过缓[2-3]，或导致犬猫呕吐等副作用。乙酰丙嗪(Acepromazine，ACE)是一种吩噻嗪衍生物，能有效减少动物自主活动，预防动物麻醉过程中的心律失常，并可止吐，但缺乏肌松和镇痛效果。因此，本试验拟采用右美托咪定联合不同剂量的乙酰丙嗪，检测二者相互作用对动物的镇静效果，探讨2种镇静药物的临床联合应用前景。

1 材料与方法

1.1 实验动物 5只比格犬(186～194日龄，雄性)，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2016—0001，经血常规和生化指标检测为健康体况，饲养在标准动物房，每日按时饲喂，不限饮水。

1.2 药品 右美托咪定(硕腾企业管理有限公司，[进口兽药注册证书]证号2016 外兽药证字52号)；乙酰丙嗪(韩国三宇医药有限公司提供)。

1.3 主要仪器 常规手术器械，注射器，体温计，秒表(北京博尔优生物技术有限公司)；生化检测仪器(美国爱德士VetTest)；血气分析仪及试剂盒(美国爱德士VetStat)；血压仪(SnTech Vet20)。

1.4 试验方法

1.4.1 试验分组 5只比格犬轮换注射，每次试验间隔7 d，重复3次。试验分组：DEX组(单独使用右美托咪定)，将2 μg/(kg·bw)右美托咪定稀释至1 mL；2DEX-10ACE组、2DEX-15ACE组和2DEX-20ACE组[联合用药组，2 μg/(kg·bw)右美托咪定分别联合10、15 μg/(kg·bw)和20 μg/(kg·bw)乙酰丙嗪稀释至1 mL]，肌内注射；C组(试验前检测指标记为对照组)。分别在药物注射后0、10、20 min和30 min测量比格犬的体温、心率、呼吸次数、平均血压、血气指标和肝肾功能指标，同时进行镇静和苏醒评分。

1.4.2 镇静与苏醒评分方法 依据镇静评分标准进行评分[4]：(1)自发位置，从能够站立行走到躺倒不能站立，记0～4分；(2)侧卧抗拒程度，从强大阻力到没有阻力，记0～4分；(3)对噪音的反应，从正常反应到没有反应，记0～4分；(4)下颌松弛程度，从正常到大大降低，记0～4分；(5)眼睑反射，从正常到无反射，记0～4分；(6)对疼痛的反应，从正常反应到没有反应，记0～4分。分项评分后计算总分，镇静效果分为较差(总分0～3)，轻度(总分4～6)，中度(总分7～10)和深度(总分11～15)。苏醒评分根据比格犬从非常平静到极度兴奋甚至惊厥，记0～4分。

1.4.3 数据采集 记录基本生理数据，分别在上述描述时间记录比格犬的体温、心率、呼吸频率、血压(采集血压的方法：将示波无创血压仪袖带固定在动物右前肢上，在袖带包扎处剃毛以降低测量误差，测量 5次血压取平均值计数)。试验结束后24 h时采集比格犬血液，分离血清，采用全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)的浓度。

1.5 数据处理与分析 采用Graphpad Prism对数据进行分析，采用平均值±标准差(Mean±SD)来表示，并进行t检验，P<0.05为差异显著，P>0.05为差异不显著。

2 结果

2.1 联合用药对比格犬镇静效果的评价 临床观察可见联合用药组比格犬均可达到镇静状态。由图1可知，DEX组比格犬未镇静；与0 min相比，联合用药组在20 min和30 min的镇静评分均显著增加(P<0.05)。其中，2DEX-15ACE组和2DEX-20ACE组比格犬在镇静10 min和20 min时达到深度镇静程度(镇静总评分在11分以上)，30 min时镇静评分下降但仍维持在轻度至中度镇静(总分4～10分)的状态。检测结束后15 min内比格犬全部平稳苏醒，评分均为0，呼吸较顺畅，未见有兴奋状态。

图1 比格犬的镇静评分

2.2 联合用药对比格犬镇静后的安全性检测

2.2.1 联合用药对比格犬生理指标的影响 由表1可知，比格犬的体温随药物作用时间延长呈整体下降趋势；与DEX组相比，2DEX-10ACE组和2DEX-20ACE组体温在30 min时显著降低(P<0.05)；与0 min相比，20 min后的2DEX-10ACE组和2DEX-15ACE组以及30 min后各联合用药组比格犬的体温均显著下降(P<0.05)。整个试验期内，各组比格犬的体温均未低于37 ℃，在比格犬的正常体温调节范围内。

表1 DEX联合不同浓度ACE对比格犬生理指标的影响

与DEX组相比，2DEX-20ACE组在10 min、各联合用药组在20 min以及2DEX-15ACE组和2DEX-20ACE组在30 min时心率均显著下降(P<0.05)；与0 min相比，除2DEX-10ACE组和2DEX-20ACE组外的各联合用药组比格犬心率均显著下降(P<0.05)。与DEX组相比，2DEX-10ACE组和2DEX-20ACE组在20 min时呼吸次数显著下降(P<0.05)，其余各组在各时间点均未显示显著差异(P>0.05)，且随着时间延长呼吸次数呈现下降趋势。说明DEX联合ACE各试验组随着乙酰丙嗪剂量增加、镇静时间延长，能够显著降低比格犬的心率。

本试验中，与DEX组相比，各联合用药组比格犬血压在各时间点均未表现显著差异(P>0.05)，但随着用药时间延长以及乙酰丙嗪剂量增加，血压呈现下降趋势。因此，整个试验所采用的药物剂量对比格犬的血压没有显著影响。

图2 联合用药对血液pH的影响

图3 联合用药对PCO2的影响

图4 联合用药对血液的影响

2.2.3 联合用药对比格犬肝肾功能指标的影响 如图5～9所示，与C组相比，各试验组比格犬的肝脏功能指标ALT、ALP和TBIL的含量均有升高，仅2DEX-20ACE组ALP活性稍有下降。各试验组的肝脏功能指标呈现先升高后降低的抛物线趋势，但均未表现显著差异(P>0.05)。与C组相比，各试验组比格犬的肾脏功能指标BUN和CRE也未见显著差异(P>0.05)。因此，本试验采用2 μg/(kg·bw)右美托咪定分别联合10、15 μg/(kg·bw)和20 μg/(kg·bw)乙酰丙嗪的剂量，对比格犬试验后24 h的肝脏和肾脏基本功能未产生显著影响。

图5 联合用药对血清ALT活性的影响

图6 联合用药对血清ALP活性的影响

3 讨论

图7 联合用药对血清TBIL的影响

图9 联合用药对血清肌酐CRE浓度的影响

3.2 镇静剂对比格犬生理功能的影响 联合用药后比格犬体温显著下降，可能是α2肾上腺素受体激动剂右美托咪定减弱了肌肉活动、乙酰丙嗪抑制体温调节中枢，二者共同作用的结果[6]，因此需提高室内温度或给动物保温。本试验中，联合用药组比格犬的心率显著降低，可能是乙酰丙嗪抑制心血管功能发挥以及右美托咪定副作用导致肾上腺素释放减少[7]，但二者并无明显剂量效应关系。刘洁欣等[8]采用2 μg/(kg·bw)右美托咪定单独使用即可导致犬的体温、呼吸、心率指标表现显著差异，与本试验结果不一致。本试验中联合用药组比格犬血压随乙酰丙嗪剂量增加、用药时间延长呈现下降趋势，是α2肾上腺素受体作用与乙酰丙嗪对肾上腺素能神经的阻滞所引起的结果，血压指标均在正常参考范围内。右美托咪定对肝脏和肾脏具有一定的灌注保护作用[9]，肝肾血液灌注不良的状况目前尚未见。在临床实践中，对于低血压症状的患犬，在镇静药物剂量的选择上应予以重视。因此，深入探讨右美托咪定联合乙酰丙嗪作用后在血液中的药物残留、药效消失时间，对于镇静药物的效果评价以及对其他实质脏器功能的影响将具有指导意义。

3.3 比格犬镇静与恢复效果 从临床观察，乙酰丙嗪在犬的镇静效果上依旧不甚理想，眼睑反射明显，随乙酰丙嗪剂量增加犬的镇静状态逐渐从较浅过渡到深度。2DEX-20ACE组20 min时，比格犬处于深度镇静状态，可进行一些保定性操作，如采血、埋留置针、外伤处理、去牙结石等，短时间内完成处置，操作中降低动物对刺激的应激反应[10],利于保护专业人员的安全。Alvaides等[11]证实，右美托咪定联合乙酰丙嗪可增加单一药物的镇静程度，但乙酰丙嗪并不确实。Saponaro等[12]证实，右美托咪定与乙酰丙嗪联用能减轻单一用药对心血管功能的影响，镇静效果更优。本试验中，2DEX-20ACE组比格犬在采血过程时，临床发现其前肢臂头静脉充盈度下降，采血变得困难，这可能与右美托咪定联合乙酰丙嗪形成低血压作用有关，与Troyer等[13]试验结果相似。本试验中，并没有收集到右美托咪定收缩血管导致血压升高的数据，而血管收缩是右美托咪定的剂量依赖性副作用[10]，可能与本试验采用的右美托咪定剂量过低有关。右美托咪定联合乙酰丙嗪组比格犬试验苏醒过程整体平稳，未见明显异常。提示右美托咪定联合乙酰丙嗪有一定的协作效应，镇静效果较佳，可用于临床常规检查或简单处理的保定及操作固定。

因此，2 μg/(kg·bw)右美托咪定联合15 μg/(kg·bw)和20 μg/(kg·bw)乙酰丙嗪对比格犬能够产生20～30 min的中度和深度镇静，建议宠物临床可分别用于犬只的常规检查保定以及牙科、外伤处理等的短时简单操作。