地佐辛配合罗哌卡因浸润麻醉对胸腹腔镜联合食道癌根治术治疗老年患者术后免疫应激反应及血清DA、SP、PGE2表达的影响

何勤威 孙付国 曾义 郑膨 (武警四川省总队医院麻醉科，四川 乐山 614000)

胸腹腔镜联合食道癌根治术是临床治疗食道癌最有效的方法，与开胸手术相比，具有微创性，但术后仍极易发生免疫应激反应，不利于麻醉苏醒及术后恢复〔1,2〕。相关研究表明，疼痛是造成免疫应激反应的重要因素〔3,4〕。多巴胺(DA)、P物质(SP)、前列腺素(PG)E2是临床常见疼痛介质，过多表达可加重疼痛程度〔5～7〕。罗哌卡因是一种酰胺类局麻药物，具有麻醉、镇痛双重作用，文献指出，其用于术后镇痛安全有效〔8〕。地佐辛属于阿片类受体激动-拮抗剂，不仅具有良好镇痛功效，还能避免纯阿片类药物的机体依赖性〔9〕。但两者联用在食道癌老年患者中适应性及获益如何，仍有待验证。基于此，本研究分析地佐辛配合罗哌卡因浸润麻醉对胸腹腔镜联合食道癌根治术老年患者术后免疫应激反应及血清DA、SP、PGE2表达的影响，旨在为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 前瞻性选取2017年6月至2019年9月武警四川省总队医院胸腹腔镜联合食道癌根治术老年患者102例，以1∶1配对原则采用简单随机化法分为观察组(n=34)、对照A组(n=34)、对照B组(n=34)。3组年龄、性别、美国麻醉医师协会(ASA)分级、体重指数(BMI)、TNM分期、病理类型等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。且本研究经医院伦理委员会审批通过。

表1 3组一般资料比较

1.2选取标准

1.2.1纳入标准 入选受试者均经影像学、病理学检查证实为食道癌；年龄≥60岁；ASA分级Ⅰ～Ⅱ级；TNM分期Ⅰ～ⅢA期；均具备胸腹腔镜联合根治术适应证；临床资料完整；患者及家属均知情，自愿签订知情承诺书。

1.2.2排除标准 伴有严重肝肾功能障碍者；凝血机制异常、免疫功能紊乱者；存在内分泌系统疾病者；伴有药物成瘾史者；对本研究相关麻醉药物过敏或存在药物禁忌者；合并难以控制的高血压者；存在手术禁忌者；伴有其他部位恶性肿瘤疾病者。

1.3方法 3组均行全身麻醉，开放静脉通路，常规检测生命体征。麻醉诱导：舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，规格：1 ml∶50 μg)0.2～1.0 mg/kg、依托咪酯(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022379，规格：10 ml∶20 mg)0.2～0.5 mg/kg、咪达唑仑(江苏九旭药业有限公司，国药准字H20113433，规格：1 ml∶5 mg)0.05～0.10 mg/kg、苯磺酸阿曲库铵(上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20061298，规格：25 mg)0.15 mg/kg。麻醉维持：静脉注射丙泊酚(广东嘉博制药有限公司，国药准字H20163405，规格：20 ml∶400 mg)5～10 mg/kg，直至手术结束前5 min停止使用，间断静注舒芬太尼5～8 μg、苯磺酸阿曲库铵7 mg。

1.3.1对照A组 在切皮前10 min予以20 ml罗哌卡因(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20163207，规格：10 ml∶20 mg)浸润麻醉，手术结束前0.5 h，静注生理盐水2 ml。

1.3.2对照B组 在切皮前10 min予以生理盐水浸润麻醉，手术结束前0.5 h静注10 mg地佐辛(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20080329，规格：1 ml∶5 mg)。

1.3.3观察组 在切皮前10 min予以20 ml罗哌卡因浸润麻醉，手术结束前0.5 h静注10 mg地佐辛。

1.3.4检测方法 3组均于麻醉前(T0)、术毕时(T1)、术后12 h(T2)、术后24 h(T3)时采集血液标本，离心处理，离心速率为3 000 r/min，离心时间为10 min，取上清液，保存于-20℃条件下，待检。采用速率散射免疫比浊法检测免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM水平，酶联免疫吸附试验检测血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、肾上腺素(E)水平，硫代巴比妥酸法检测丙二醛(MDA)水平，葡萄糖氧化酶法检测血糖(Glu)水平，放射免疫分析法检测DA、SP、PGE2水平，试剂盒及全自动生化分析仪购自美国贝克曼库尔特公司，操作步骤严格遵循试剂盒说明书进行。

1.4观察指标 (1)3组T0、T1、T2、T3时血清IgG、IgA、IgM。(2)3组T0、T1、T2、T3时血清E、MDA、Glu。(3)3组T0、T1、T2、T3时血清TNF-α、IL-6。(4)3组T0、T1、T2、T3时血清DA、SP、PGE2。(5)3组T2、T3时疼痛程度，采用视觉模拟评分(VAS)判定，总分0～10分，分值越高，疼痛越严重。(6)3组苏醒质量，包括拔管时间、麻醉苏醒时间、自主呼吸恢复时间。(7)不良反应发生情况。

1.5统计学分析 采用SPSS22.0软件进行独立样本t检验、单因素方差分析、LSD-t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1血清体液免疫功能指标 3组T0时血清IgG、IgA、IgM水平差异无统计学意义(P>0.05)；3组T1、T2、T3时血清IgG、IgA、IgM水平较T0时显著降低，但观察组显著较对照A组、对照B组高(P<0.05)。见表2。

表2 3组血清体液免疫功能及应激反应指标水平比较

2.2应激反应指标 3组T0时E、MDA、Glu水平差异无统计学意义(P>0.05)；3组T1、T2、T3时血清E、MDA、Glu水平较T0时显著增高，但观察组较对照A组、对照B组显著降低(P<0.05)。见表2。

2.3炎症反应指标 3组T0时血清TNF-α、IL-6水平差异无统计学意义(P>0.05)；3组T1、T2、T3时血清TNF-α、IL-6水平较T0时显著增高，但观察组显著较对照A组、对照B组低(P<0.05)。见表3。

表3 3组炎症反应指标水平比较

2.4血清DA、SP、PGE2水平 3组T0时血清DA、SP、PGE2水平差异无统计学意义(P>0.05)；3组T1、T2、T3时血清DA、SP、PGE2水平较T0时显著增高，但观察组显著较对照A组、对照B组低(P<0.05)。见表4。

2.5VAS 观察组T2、T3时VAS显著较对照A组、对照B组低(P<0.05)。见表4。

表4 3组血清DA、SP、PGE2水平及VAS比较

2.6苏醒质量 观察组、对照A组拔管时间、麻醉苏醒时间、自主呼吸恢复时间显著较对照B组短(P<0.05)。见表5。

表5 3组苏醒质量比较

2.7不良反应 3组恶心呕吐、呼吸抑制发生率相比，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组躁动、高血压发生率较对照A组、对照B组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 3组不良反应发生率比较〔n(%),n=34〕

3 讨 论

食道癌是临床常见恶性肿瘤之一，相关资料统计显示，其发病率呈逐年升高趋势，而5年生存率低于10%，防治形势极为严峻〔10～12〕。胸腹腔镜联合食道癌根治术不仅具有微创优势，且手术效果与开胸手术相当〔13，14〕。但其仍属于创伤性疗法，无法避免免疫应激反应的产生，加之老年患者通常合并糖尿病、冠心病、高血压等基础疾病，从而增加术后剧烈疼痛、躁动、心率增快等不良事件发生风险，严重影响病情恢复〔15，16〕。为此，如何最大限度减轻手术免疫应激反应成为临床重要研究方向。

罗哌卡因是一种S型长效酰胺类局麻药，可通过抑制神经细胞钠离子通道阻滞神经兴奋与传导，发挥局部神经阻滞与镇痛作用〔17，18〕。地佐辛属于阿片类受体激动拮抗药物，主要通过激动κ受体途径发挥镇痛镇静作用，亦可经由血脑屏障，激动、拮抗μ受体，强化镇痛效果，且对呼吸系统、胃肠道干扰较轻，其作用强度与安全性优于喷他佐辛〔19，20〕。相关研究表明，传统根治手术、胸腔镜手术均对患者术后Ig含量有影响〔21〕。文献证实，手术创伤程度与机体免疫水平具有正相关关系〔22，23〕。刘晶宇等〔24〕研究中对胃癌根治术患者采取地佐辛复合罗哌卡因进行术后镇痛，发现两者联合可降低应激反应，增强免疫功能。为此，本研究首次尝试分析地佐辛配合罗哌卡因浸润麻醉对食道癌老年患者血清IgG、IgA、IgM水平的影响，结果显示，两者联用血清IgG、IgA、IgM水平下降幅度较低，提示地佐辛配合罗哌卡因浸润麻醉能减轻手术对机体体液免疫功能的干扰程度，可能与两者联合可从不同途径、不同作用机制增强镇静、镇痛功效，从而降低机体免疫应激反应等原因有关。

临床实践显示，疼痛与手术免疫应激反应密切相关〔25〕。SP是一种由脊神经合成的疼痛介质，参与神经系统的痛觉传导〔26〕。DA具有直接致痛作用，可通过第二信使作用于局部，并刺激感觉神经末梢，增强疼痛感〔27〕。PGE2属于疼痛刺激因子，主要通过降低机体疼痛阈值，增加主观疼痛感受〔28〕。本研究说明地佐辛配合罗哌卡因浸润麻醉可能通过抑制释放DA、SP、PGE2等疼痛介质降低疼痛程度。地佐辛可抑制钙离子通道减少疼痛介质释放；罗哌卡因则通过可逆性阻断神经纤维兴奋与传导降低疼痛介质在血清中的含量〔29〕。同时，有资料显示，血清TNF-α、IL-6水平作为典型促炎因子，其水平变化不仅能反映机体炎症反应程度，亦与疼痛有一定相关性，两者可促进中枢神经系统及周围组织敏感化，从而增加疼痛感〔30〕。本研究数据表明，观察组T1、T2、T3时血清TNF-α、IL-6水平低于对照A组、对照B组。分析原因，主要在于地佐辛复合罗哌卡因可减少感觉神经末梢释放SP、DA等神经递质，从而阻断初级伤害性信号传递，进而减轻炎症反应，降低疼痛程度。

此外，手术创伤、炎症反应均可诱发应激反应，刺激中枢神经分泌大量E、MDA、Glu等应激激素〔31〕。本研究发现，地佐辛配合罗哌卡因浸润麻醉可减少血清E、MDA、Glu含量，与张金立等〔32〕研究结果一致。本研究还表明，观察组拔管时间、麻醉苏醒时间、自主呼吸恢复时间短于对照B组，与对照A组相当，且术后躁动、高血压发生率较低，可能与罗哌卡因可逆性阻滞神经纤维冲动发挥局部镇痛作用、地佐辛激动κ受体而产生中枢性镇静、镇痛功效有关。但本研究选取样本量较少，可能造成数据偏移，需作进一步分析。

综上所述，地佐辛配合罗哌卡因浸润麻醉应用于胸腹腔镜联合食道癌根治术老年患者可明显减轻免疫应激及炎症反应，还可减少疼痛介质DA、SP、PGE2释放，降低疼痛程度，且苏醒质量高，不良反应少。