红细胞参数在慢性粒细胞白血病慢性期患者诊断和治疗反应性预测中的价值*

罗 丽,祝先进,施鹏冲,陈鹤鸣,李钊钟,宋艳芳△

1.福建中医药大学中西医结合学院,福建福州 350122；2.福建医科大学附属协和医院检验科,福建福州 350001；3.福建中医药大学附属人民医院检验科,福建福州 350004

慢性粒细胞白血病(CML)是一种由BCR-ABL酪氨酸激酶转化造血干细胞引起的血液系统恶性肿瘤，其发病率为1/100 000～2/100 000，约占成人白血病的15%[1]。CML分为慢性期、加速期和急变期，约90%的CML患者就诊时处于慢性期[1]。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)目前是临床上治疗CML的一线用药,随着TKI在临床上的广泛应用，约20%的CML患者出现了原发或者继发性耐药，从而影响治疗效果及预后[1]。目前，Sokal和Hasford等评分系统常被用于预测CML患者的疗效和预后。判断患者是否对TKI耐药需要在用药至少3个月后，通过监测血液学、细胞遗传学及分子学反应来评估患者TKI治疗反应性[2]。血常规是CML患者的常规检查项目之一，贫血是恶性血液系统肿瘤的特征性表现，观察CML患者红细胞参数的变化具有重要的临床意义。为探讨红细胞参数的变化在CML慢性期(CML-CP)患者诊断和疗效判断中的临床价值，本研究收集了155例CML-CP患者红细胞参数的检测结果并进行分析，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2019年12月在福建医科大学附属协和医院确诊并接受治疗的CML-CP患者155例(CML-CP组)以及178例健康体检者(对照组)为研究对象。CML-CP组纳入标准：符合《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)》中的CML-CP诊断标准；初诊时进行了血常规检查；初诊后12个月内仅接受了TKI治疗，在福建医科大学附属协和医院就诊前未在其他医院接受过治疗，在疗效评估前未更换TKI。排除标准：合并能够引起红细胞参数超出正常参考范围的其他疾病。对照组中男108例，女70例；年龄(40.60±0.77)岁。CML-CP组中男97例，女58例；年龄(37.73±1.14)岁。CML-CP组和对照组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。参照《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)》中TKI治疗时患者治疗反应性评价标准，对CML-CP患者进行分组：根据TKI治疗12个月后的BCR-ABL转录水平，患者治疗达到最佳反应的为敏感组(105例)，治疗效果为警告或失败的为耐药组(50例)。耐药组中男27例，女23例；年龄(36.5±2.0)岁。敏感组中男70例，女35例；年龄(38.0±1.4)岁。耐药组和敏感组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者均于清晨空腹抽取静脉血2 mL于含乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝剂的真空采血管中，轻轻颠倒混匀，使用日本Sysmex XN-10全自动血细胞分析仪和仪器配套的试剂检测患者红细胞参数。

2 结 果

2.1对照组与CML-CP组红细胞参数比较 与对照组相比，CML-CP组平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白含量(MCH)和红细胞分布宽度(RDW)均升高，而红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、血细胞比容(HCT)和平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 对照组与CML-CP组红细胞参数比较

2.2红细胞参数对CML-CP的诊断价值 多因素Logistic回归分析结果显示，影响CML-CP发生的因素有Hb、HCT、MCHC和RDW(P<0.05)，见表2。分析上述指标单独及联合检测对CML-CP的诊断价值。单项检测时，RDW诊断CML-CP的效能最高，曲线下面积(AUC)为0.980(95%CI：0.958～0.992，P<0.001)，截断值为13.7%，灵敏度为98.7%，特异度为92.1%。Hb、HCT、MCHC和RDW联合检测的AUC为0.980(95%CI：0.958～0.992，P<0.001)，灵敏度为98.1%，特异度为93.3%，见表3。

表2 影响CML-CP发生的多因素Logistic回归分析结果

表3 红细胞参数诊断CML-CP的效能

2.3耐药组和敏感组的红细胞参数比较 耐药组MCH低于敏感组，RDW高于敏感组,差异有统计学意义(P<0.05)，两组RBC、Hb、HCT、MCV和MCHC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 耐药组和敏感组红细胞参数比较

2.4红细胞参数对CML-CP患者TKI治疗反应性的预测价值 将单因素分析中差异有统计学意义的指标MCH、RDW纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示，CML-CP患者TKI治疗反应性的影响因素是RDW(P<0.05)，见表5。RDW预测CML-CP患者TKI治疗反应性的AUC为0.633(95%CI：0.552～0.709，P=0.006)，截断值为17.4%，约登指数为0.247 6，灵敏度为60.0%，特异度为64.8%，见图1。

表5 影响CML-CP患者TKI治疗反应性的多因素Logistic回归分析结果

图1 RDW预测CML-CP患者TKI治疗反应性的ROC曲线

3 讨 论

CML是一种特殊的血液系统疾病，属于恶性血液系统肿瘤。CML干细胞具有向红细胞系分化的潜能，导致恶性克隆性红细胞生成，从而使红细胞参数发生变化。红细胞参数属于血常规检查中的一部分，血常规是临床的基础检查项目，也是筛查和诊断白血病不可缺少的项目。研究发现，RBC可用于卵巢囊肿的鉴别诊断，RDW可作为实体结肠肿瘤的预警生物标志物，RDW在心血管疾病和结直肠癌中也具有一定的诊断价值[3-5]。由此可见，红细胞参数具有重要的临床研究价值。

本研究收集CML-CP患者红细胞参数检测结果，并和健康体检者的检测结果进行比较，结果显示，CML-CP患者的MCV、MCH和RDW高于健康体检者；而RBC、Hb、HCT和MCHC低于健康体检者。粒细胞在骨髓内恶性增生抑制骨髓红细胞系的正常造血，因此考虑CML-CP患者粒细胞的恶性增殖有可能是导致患者RBC、Hb、HCT和MCHC低于健康体检者的一个原因。CML-CP患者红细胞参数中RDW升高，提示RDW升高可能与CML-CP的发病有关。RDW是反映血液中红细胞体积异质性和离散程度的一项指标，有研究发现，RDW与炎症有关，炎症因子可以抑制骨髓中红细胞成熟，而不成熟的红细胞进入血液循环会增加红细胞异质性，引起外周血RDW升高[6]。未成熟红细胞的体积比成熟红细胞大，外周血未成熟红细胞增加可能是导致CML-CP患者MCV高于健康体检者的原因。进一步分析发现，影响CML-CP发生的因素有Hb、HCT、MCHC和RDW，分析其对CML-CP的诊断价值，结果显示，4项指标单独检测时RDW的AUC最大，诊断效能最佳，取截断值为13.7%时诊断灵敏度为98.7%，特异度为92.1%，和4项指标联合检测的诊断效能相当。范丹丹[7]的研究也发现，检测RDW对于CML的诊断具有一定价值，与本研究结果类似，但该研究的截断值与本研究有所差异，考虑与纳入研究的样本量、研究对象纳入及排除标准不同，以及CML所处时期不同有关。虽然红细胞参数对CML-CP具有一定的诊断价值，但值得注意的是，由于红细胞参数在多种疾病中均有变化，单独使用红细胞参数进行诊断的价值有限，如何将其与CML-CP其他临床特征或标志物联合运用，最大化挖掘红细胞参数在临床诊断中的价值，仍有待进一步研究。

研究报道，红细胞参数可以预测肿瘤(如口腔癌、胆道癌和乳腺癌)的化疗疗效[8-9]。近年来研究发现，RDW与多种实体肿瘤的疗效都存在相关性，如非小细胞肺癌、肝细胞癌等[10-11]。此外，RDW也与血液系统肿瘤的预后相关，如淋巴瘤和多发性骨髓瘤等[12-13]。本研究将TKI治疗12个月的CML-CP患者分为耐药组和敏感组，比较两组的红细胞参数发现，耐药组的RDW高于敏感组，说明高RDW患者更容易出现治疗耐药情况。IRIYAMA等[14]和毛夏丽[15]的研究同样发现，高RDW组比低RDW组对TKI治疗的反应性更差。ROC曲线分析显示，RDW在预测CML-CP患者TKI治疗反应性方面具有一定的价值。MCH可反映患者缺铁状况，且与炎症相关，炎性反应会导致铁离子缺乏，从而导致MCH降低。本研究中，耐药组MCH低于敏感组，可能是由于耐药组患者更可能发生炎症和贫血，从而导致了MCH下降，但具体机制仍有待进一步研究。