关于指南推荐华法林抗凝治疗稳定性计算方法中“双6定义”的探索与再思考

罗潇，陈艳梅，黄青霞，陈玲*，罗云，袁明清

本研究的创新点与不足：

本研究为达标时间百分比（TTR）的计算提供了新的思路和方法，同时新方法的提出也为服药前6个月患者的TTR管理提供了切入点，这些均是目前医学领域研究较少的，也是现有指南亟待改进的地方；但由于纳入的研究对象例数较少，且由于临床管理中存在患者定期抽血依从性较差、多服或漏服情况发生率较高等问题，使得该方面的研究开展困难较大。

华法林是一种历史悠久且应用广泛的抗凝药物，预防心房颤动、卒中等疾病的效果确切，即使不断有新型口服抗凝药物的研发和推广使用，华法林的价值和地位仍不能被完全取代，尤其是当患者合并明显肾功能不全、中重度瓣膜病等疾病或经济条件欠佳时［1］。指南推荐根据华法林的抗凝强度和抗凝治疗稳定性评估其抗凝有效性，其中抗凝强度通常根据国际标准化比值（international normalized ratio，INR）进行判断，关于该方面的研究较为成熟［2-3］；然而关于华法林抗凝治疗稳定性的研究却十分罕见。目前国内外指南中均提出采用治疗范围内的达标时间百分比（time in therapeutic range，TTR）对华法林抗凝治疗稳定性进行评价，而在TTR的计算定义中提出“需要不少于6个月的INR监测数据且去除前6周的数据”（以下简称“双6定义”），但有学者对指南中的“双6定义”提出了不同的观点和改进计算方法［4］，SRIDHARAN等［5］的研究结论也提出“双6定义”的准确性和时效性有待商榷。本研究就华法林抗凝治疗稳定性计算方法中的“双6定义”进行分析比较，以期为进一步完善TTR的计算方法提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年12月就诊于九江市第一人民医院的126例诊断为持续性非瓣膜性心房颤动且采用华法林抗凝治疗、同时进行门诊或住院凝血功能随访检查的患者作为研究对象，其中男64例，女62例；年龄18～87岁，平均年龄（63.9±13.5）岁；随访监测INR次数12～30次/年，共计1 976次，平均监测次数（16±4）次/年；随访及计算周期设置为1年。纳入标准：（1）符合指南中持续性非瓣膜性心房颤动的诊断标准［3］；（2）长期服用华法林；（3）具有门诊或住院随访台账且每个月至少进行过1次INR监测。排除标准：（1）恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、出血风险分层为高危、血小板明显减少或增多（包括使用可能造成血小板计数明显波动药物的患者）、随访过程中有大血管手术等手术史［6-7］；（2）瓣膜性心房颤动患者以及使用其他明显影响华法林抗凝作用的药物；（3）合并肺栓塞或静脉血栓［2］；（4）有严重的精神障碍［8］；（5）随访周期不足1年以及未能每个月进行INR监测。

1.2 研究方法 通过住院病例、门诊系统、检验系统和电话随访等收集研究对象的性别、年龄、随访次数等一般资料。目前指南中关于华法林抗凝治疗稳定性的评价采用TTR表示，TTR＞65%视为高质量抗凝，即华法林抗凝治疗稳定性达标；研究显示INR在治疗目标范围内的时间越长表明华法林疗效越明显［1，3］。计算个体TTR的方法为“达标次数随访百分比”，其计算方法为选择随访周期不少于6个月的INR监测值进行计算，排除最初6周的INR后，计算剩余随访过程中INR达标次数所占百分比；计算过程中根据指南建议将以下情况视作TTR未达标：（1）TTR＜65%；（2）6个月内有2次INR＞5.0或有1次INR＞8.0；（3）6个月内有2次INR＜1.5。本课题组遵循“双6定义”计算TTR，比较分析“去除与不去除前6周INR数据”以及“随访时间＞6个月与不要求＞6个月”情况下的TTR计算结果，并与现有指南“双6定义”计算的TTR结果进行对比分析。

1.3 统计学方法 采用Excel 2007及SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用配对t检验及单因素方差分析；计数资料以相对数表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 去除与不去除前6周INR数据计算的TTR比较

随访时间＞6个月：随访7、8、9、10、11、12个月去除与不去除前6周INR数据计算的TTR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。随访时间为12个月：当TTR计算时间基线设置为12个月且去除前6周INR数据时，随访第1个月与第2个月时的TTR无法按设定的公式进行计算，视TTR为0；随访1、2个月去除与不去除前6周INR数据计算的TTR比较，差异有统计学意义（P＜0.001）；随访3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月去除与不去除前6周INR数据计算的TTR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 随访时间＞6个月时“去除与不去除前6周INR数据”计算的TTR比较（±s，%）Table 1 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up with and without INR data in the first 6 weeks

表1 随访时间＞6个月时“去除与不去除前6周INR数据”计算的TTR比较（±s，%）Table 1 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up with and without INR data in the first 6 weeks

注：INR=国际标准化比值，TTR=达标时间百分比

随访时间 去除前6周INR数据不去除前6周INR数据 t值 P值7 个月 54.57±2.00 55.48±1.98 -1.390 0.167 8 个月 57.44±1.87 57.05±1.87 0.077 0.939 9 个月 57.76±1.84 56.78±1.83 0.720 0.473 10 个月 57.53±1.78 57.66±1.75 -0.364 0.716 11 个月 58.17±1.72 57.14±1.69 0.770 0.443 12 个月 57.38±1.58 56.67±1.63 0.750 0.455

表2 随访时间为12个月时“去除与不去除前6周INR数据”计算的TTR比较（±s，%）Table 2 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 12 consecutive months of follow-up with and without INR data of the first 6 weeks

表2 随访时间为12个月时“去除与不去除前6周INR数据”计算的TTR比较（±s，%）Table 2 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 12 consecutive months of follow-up with and without INR data of the first 6 weeks

随访时间 去除前6周INR数据不去除前6周INR数据 t值 P值1个月 0 53.90±4.12 -13.091 ＜0.001 2个月 0 56.31±3.23 -17.415 ＜0.001 3个月 51.81±4.10 54.18±2.74 -0.770 0.443 4个月 54.01±2.99 54.30±2.47 -0.154 0.878 5个月 51.41±2.41 53.54±2.20 -1.761 0.081 6个月 53.09±2.20 54.10±2.08 -0.932 0.353 7个月 55.85±2.04 55.57±1.96 0.328 0.744 8个月 57.45±1.88 56.58±1.85 1.135 0.259 9个月 58.99±1.79 57.54±1.76 1.617 0.108 10个月 58.43±1.75 57.36±1.70 1.397 0.165 11个月 58.56±1.65 57.63±1.65 1.487 0.140 12个月 57.62±1.60 56.42±1.61 1.799 0.074

2.2 随访时间＞6个月与随访时间为12个月TTR比较 去除前6周INR数据：随访时间＞6个月与随访时间为12个月时随访7～12个月TTR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。不去除前6周INR数据：随访时间＞6个月与随访时间为12个月时随访7～12个月TTR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。随访7～12个月随访时间＞6个月且去除前6周INR数据、随访时间为12个月且去除前6周INR数据、随访时间＞6个月且不去除前6周INR数据、随访时间为12个月且不去除前6周INR数据计算的TTR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 3～4。

表3 随访时间＞6个月与随访时间为12个月且“去除前6周INR数据”计算的TTR比较（±s，%）Table 3 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up and using INR data within 12 consecutive months of follow-up without the INR data of the first 6 weeks

表3 随访时间＞6个月与随访时间为12个月且“去除前6周INR数据”计算的TTR比较（±s，%）Table 3 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up and using INR data within 12 consecutive months of follow-up without the INR data of the first 6 weeks

随访时间 随访时间＞6个月随访时间为12个月 t值 P值7个月 54.57±2.00 55.85±2.04 -0.555 0.580 8个月 57.44±1.87 57.45±1.88 -0.526 0.600 9个月 57.76±1.84 58.99±1.79 -0.135 0.893 10个月 57.53±1.78 58.43±1.75 -0.105 0.916 11个月 58.17±1.72 58.56±1.65 -0.335 0.738 12个月 57.38±1.58 57.62±1.60 -0.641 0.523 F值 0.543 0.144 P值 0.743 0.982

表4 随访时间＞6个月与随访时间为12个月且“不去除前6周INR数据”计算的TTR比较（±s，%）Table 4 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up and using INR data within 12 consecutive months of follow-up without removing the INR data of the first 6 weeks

表4 随访时间＞6个月与随访时间为12个月且“不去除前6周INR数据”计算的TTR比较（±s，%）Table 4 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up and using INR data within 12 consecutive months of follow-up without removing the INR data of the first 6 weeks

随访时间 随访时间＞6个月随访时间为12个月 t值 P值7个月 55.48±1.98 55.57±1.96 -0.671 0.504 8个月 57.05±1.87 56.58±1.85 0.007 0.995 9个月 56.78±1.83 57.54±1.76 -0.668 0.506 10个月 57.66±1.75 57.36±1.70 0.491 0.624 11个月 57.14±1.69 57.63±1.65 -0.179 0.858 12个月 56.67±1.63 56.42±1.61 0.163 0.871 F值 0.515 0.672 P值 0.895 0.677

3 讨论

3.1 关于华法林抗凝治疗稳定性计算方法的比较及评价体系和流行病学调查结果的反思 现有指南中推荐的TTR计算方法主要有两种：一种是本研究所采取的并且在学术界应用最为广泛的“达标次数计算法”，该方法计算相对简便、适合推广使用，但其局限性和不足则主要表现在“忽略了前6个月真实世界中的华法林抗凝治疗情况”，按照现有指南推荐的计算方法则无法在患者使用华法林治疗的初始6个月对其治疗稳定性进行动态评估和跟踪，而缺乏有效评估与判断标准则可能会进一步降低患者服药依从性和自我管理意识，且这些均是华法林抗凝治疗稳定性低下的重要影响因素［9-10］，有待广大学者和医护人员共同努力并提出改进方案。另一种方法则是依托香港大学自主研发的HKU AF CAL应用软件所进行的“随访天数达标计算法”［11］，该方法在软件研发阶段纳入了肾功能评价、出血风险评价、卒中风险评价、危险因素评价等模块，在录入各类影响因素后自动计算出对应的TTR，该方法计算更为智能化，但由于版权和校正数据等原因未能大面积推广；同时该方法的建模依据主要来源于单中心研究以及部分既往数据库模拟建模设计，有着代表性差、样本量小的缺点。目前电子医学信息领域也有其他类似的计算软件和方程式［12］，但其准确性和代表意义有待反复验证和比较，在此不做赘述。

目前针对华法林抗凝治疗稳定性的评估应用较为广泛的是包括性别、年龄、疾病史、药物、吸烟、种族在内的SAMe-TT2R2积分，该积分与华法林的抗凝稳定性相关，积分越高表明华法林抗凝的TTR越高。本研究未纳入未规律随访、未按时服药、监测时间不规律的患者，真实世界中的华法林抗凝稳定性达标率可能更低；国内其他研究团队研究得出的中国人群高质量华法林抗凝率仅为12%～19%［3，11］，而这一指标在加拿大和土耳其的临床调研中分别高达57.1%和68.8%［13-14］，分析其原因可能与研究纳入的对象以及TTR的计算方法不同相关。本研究纳入的对象均具有较为规范的随访台账和良好的自我管理意识，诸多研究均提示上述因素以及华法林专科门诊的建立、血小板分布宽度的升高与否［9，15］等均可能对TTR产生影响；SERPER等［16］的研究比较了不同亚组为期3年的TTR随访数据，研究结论提出随访周期中第4个月与第7个月监测所得的TTR不存在统计学差异。基于对现有各类临床研究［4，7］纳、排标准和计算方法的追溯以及本研究团队在研究过程中的发现，考虑造成不同流行病学调查结果中TTR差异较大的主要原因可能与计算方法的设定有关［17］。

3.2 关于TTR计算“是否必须不少于6个月数据”的探讨 鉴于疾病初次诊断的确立以及患者的随访依从性难以符合理想状态下的精准和统一，本研究团队认为对于“随访周期＞6个月但随访次数明显不足”以及“随访周期＜6个月但是随访依从性良好且随访INR次数足够多”的患者而言，默认设置“不少于6个月”这一标准是否合理值得思索。要求随访时间不少于6个月，其优势在于能够获得更为充足的INR基线数据，同时在进行6个月以后的TTR计算时能够获得更多的INR数据支持，但其最大的局限性则在于直接跳过了患者前6个月的评估机会。本研究的计算结果显示，无论是否必须要求“不少于6个月的数据”，TTR的计算结果差异均无统计学意义；CHIU等［18］也多次指出前6个月的数据对于TTR的计算和病情管理具有重要参考价值，但未必必须作为TTR计算要求纳入的数据范围，本研究结论与之类似。如何对前6个月的华法林抗凝稳定性达标率进行计算和评价是亟待解决的问题，也是对当下指南推荐计算方法的一种补充和完善。

3.3 关于TTR计算“是否必须去除前6周数据”的思索 关于“去除前6周数据”这一定义，笔者认为也存在着其合理性和不足，其中合理的方面在于去除了患者在初始阶段由于药物代谢不稳定以及调整药物带来的INR波动对TTR计算的影响。不足之处在于忽略了部分前期INR已调整和控制良好的患者，该部分患者由于前期INR已经多次达标，可能在后期的随访过程中逐渐延长随访间隔周期，由此带来TTR计算误差［19］；对于该类患者而言，前6周的INR数据相对于后续的监测数据可能更加能够反映治疗的真实情况，也更具有代表性，一概地删除前6周数据可能有失偏颇。本研究的计算结果显示，无论是否必须要求“去除前6周数据”，TTR的计算结果差异均无统计学意义。TUNKEL等［20］的研究数据则显示去除与不去除前6周数据对于TTR的计算结果和病情发展均能够起到预判作用且存在不同计算结果，本研究与其存在差异的原因可能与“如何定义6周的时间节点”“临界6周附近的数据是否纳入计算”等因素有关。笔者认为即使存在着较多影响华法林抗凝治疗的因素，但前6周的数据却是患者服药初始阶段最为真实的体现，且本研究所得数据并未发现因“去除或不去除前6周数据”对TTR计算结果产生显著影响，因此可以考虑在TTR的计算过程中纳入前6周的INR数据。

4 小结

华法林的使用是心房颤动患者临床治疗中十分关键的环节，抗凝稳定性是反映其治疗效果、指导患者调整剂量、提高患者随访依从性的重要参数；目前华法林抗凝治疗稳定性的达标率较低，同样也反映了华法林抗凝研究在真实世界里的低质量和欠缺。临床管理中对于TTR的计算，需要考虑初始阶段的真实治疗效果并且努力做到不间断的动态评价，本研究数据显示，“去除与不去除前6周数据”对于TTR的计算结果不存在明显影响；同时在随访过程中本研究发现除了前2个月的部分TTR无法计算之外，是否按照现有指南“随访周期必须不少于6个月”这一标准推荐方法计算所得的随访第7～12个月的TTR计算结果并不存在统计学差异；因此笔者认为华法林抗凝治疗稳定性的计算中可以考虑不去除前6周的数据，计算基线时间不一定必须要求＞6个月；而如何判定适合开始计算TTR的时间结点则是有待进一步研究的重要方向。因此笔者在此呼吁广大医学和科学研究工作者共同做好临床随访观察，继而进行数据库建设与共享，以期在大数据时代的背景下找到适合不同患者随访时间的定义与节点，争取进一步完善指南中的“双6定义”。

作者贡献：罗潇进行文章的构思与设计、总体把握文章行文思路和撰写；陈艳梅、黄青霞、袁明清对数据进行收集、分析和处理并参与撰写文章和制表；陈玲、罗云指导思路和技术路线，对研究中的存疑点进行分析、解读并对英文部分进行修正；陈玲进行文章审校和总体监督管理。

本文无利益冲突。