腹腔镜全直肠系膜切除术与经肛门全直肠系膜切除术治疗中低位直肠癌的疗效与安全性Meta分析

俞楠，甄运寰

（1.贵州医科大学临床医学院，贵州贵阳550025；2.贵州医科大学附属医院肛肠外科，贵州贵阳550000）

大肠癌在全球最常见的恶性肿瘤中排名第3 位[1]。直肠癌中65%左右是中低位，全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）是目前为止直肠癌根治的标准术式[2]。现已确定了一些与直肠癌的复发、手术时间延长、并发症增加有关的因素，包括男性患者，骨盆狭窄，肥胖患者和肿瘤大小等[3]。随着科学的进步，腹腔镜手术已逐渐取代开放手术[4]，相比开放手术而言，腹腔镜手术视野清晰、操作过程能够更精细，可获得高质量的全直肠系膜[5]。然而对于中低位直肠癌患者，尤其是“困难”骨盆的患者，腹腔镜全直肠系膜切除术（laparoscopic total mesorectal excision，LaTME）并不能得到更清晰的视野和高质量的全直肠系膜，肛门全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，TaTME）应运而生，该技术克服了以往的LaTME 的弊端[6]，符合自然腔道内镜外科 手 术（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）的理念，由手术带来的侵入性变得越来越小[7]。TaTME 的适应证包括：⑴中低位直肠癌，特别是低位直肠癌；⑵男性患者伴前列腺肥大、肥胖；⑶肿瘤直径>4 cm、直肠系膜肥厚、低位直肠前壁肿瘤、骨盆狭窄、新辅助放疗引起的组织平面不清晰等“困难骨盆”的直肠癌患者[8]。本Meta 分析旨在从高质量的研究中分析TaTME 与LaTME 在中、低位直肠癌治疗中的短期疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

从中国生物医学数据库、PubMed、Embase、Cochrane 和万方数据库等数据库中进行了系统的文献检索。中文检索词包括：经肛门全直肠系膜切除术、TaTME 或经肛门微创手术、全直肠系膜切除术、直肠肿瘤、腹腔镜。英文检索词包括：Rectal Neoplasms; Total Mesorectal Excision; Transanal-Laparoscopes; Endoscopic Surgery。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：确诊为中、低位直肠癌的患者，且试验组开展TaTME 手术治疗，对照组实行LaTME 手术治疗的随机对照试验或病例对照研究。排除标准：同一数据重复发表、无法获取实验数据的研究、病例报告、Meta 分析和会议摘要。

1.3 文献数据提取

由2 名独立的研究员进行文献阅读并进行数据提取，如遇到分歧则需邀请第3 人进行阅读，并进行商议。提取的主要内容包括患者的一般信息、术中失血量、手术时间、淋巴结获取量、中转开放手术率、直肠系膜切除完整性、远端切缘（DRM）阳性率及距离、环周切缘（CRM）阳性率及距离、R1切除率、吻合口瘘发生率、肠梗阻发生率和术后住院时间。

1.4 纳入研究质量评价

随机对照试验使用Cochrane 系统评价手册5.1.0版RCT 质量评价工具进行质量评价对偏倚风险评估，可从Cochrane 协作网（http://handbook.cochrane.org）获得，由2 名医学研究员对纳入文献进行独立阅读、分析，从随机分配的方法、分配方案是否隐藏、研究者和参与者是否采用盲法、结果测量者盲法、结果数据的完整性、选择性报告以及其他偏倚等7 个方面行偏倚的风险评价，并作出“低风险”、“高风险”、“不清楚”的评价，如果对评价结果产生歧义，可通过协商讨论决定，如果仍然有分歧则需请第3 位医学研究员讨论决定，最后进行资料提取。病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）[9]评价其偏倚风险（分别从对象选择、可比性、暴露3 个方面对文献进行评分，每个项目设有若干评价条目，当条目符合要求时得1 分，满分为9 分，≥7 分为高质量文献），同样由2 名医学研究员对文献进行评价。如果对评价结果产生歧义，可通过协商或者请第3 位研究员讨论决定最后进行资料提取。

1.5 统计学处理

使用Review Manager 5.3 进行数据统计分析，I2≤50%代表研究异质性低，则采用固定效应模型；I2>50%代表各研究异质性高，采用随机效应模型。对度异质性较高的研究结果行敏感度分析，寻找异质性来源。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

按检索策略最初纳入997 项研究，排除重复项和不相关的研究后，最终符合纳入标准的有18 项研究[10-27]，总共2 334例患者，其中TaTME组1 133例，LaTME 组1 201 例（图1）。

图1 文献检索流程图Figure 1 Literature screening process

2.2 文献方法学质量评价结果

18 项研究中，有3 项研究[17,25-26]是随机对照试验，其中仅1 项描述了随机方法，纳入文献的基本特征及NOS 评分见表1。随机对照试验的方法学质量整体呈中高水平（图2）。剩余15 项病例对照研究[10-16,18-24,27]在NOS 中同样获得中高质量评分。

图2 RCT评价Figure 2 Evaluation of RCTs

表1 纳入文献的基本特征（续）Table 1 The general information of the included studies(continued)

表1 纳入文献的基本特征Table 1 The general information of the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 手术时间共纳入15 项研究[10,12-13,15-17,19-27]包含1 431 例患者，各研究之间的异质性高（I²=89%），Meta 分析结果显示，两组手术时间差异无统计学意义（WMD=5.64，95%CI=-11.89～23.17，P=0.53）（图3）。

图3 两组手术时间比较Figure 3 Comparison of operative time between the two groups

2.3.2 术中出血量共纳入10项研究[10,12-13,15,21-24,26-27]包含1 025 例中低位直肠癌的患者，各研究之间有明显的异质性（I²=79%），Meta分析结果显示，两组术中出血量差异无统计学意义（WMD=-18.39，95%CI=-47.91～11.13，P=0.22）（图4）。

图4 两组术中出血量比较Figure 4 Comparison of intraoperative blood loss between the two groups

2.3.3 术中获取淋巴结数量对15项研究[10-13,15,17,19-27]中1 380 例患者所收获的淋巴结数进行统计分析，各研究之间有明显的异质性（I²=65%），Meta 分析结果显示，两组间术中获取淋巴结数量差异无统计学意义（WMD=-0.31，95%CI=-1.66～1.04，P=0.65）（图5）。

图5 两组术中获取淋巴结数比较Figure 5 Comparison of number of harvested lymph nodes between the two groups

2.3.4 直肠系膜切除质量纳入 13 项研究[11,14-17,19-23,25-27]使用3 个等级（完全，接近完全和不完全）进行评分，各研究之间有明显异质性（I²=61%），Meta 分析结果显示，TaTME 组直肠系膜切除质量的完整等级率高于LaTME 组（77.4%vs.75.1%），但差异无统计学意义（OR=1.26，95%CI=0.77～2.05，P=0.36）（图6）。

图6 两组直肠系膜切除完整度比较Figure 6 Comparison of completeness of mesorectal excision between the two groups

2.3.5 CRM 阳性率共纳入18 项研究[10-27]，各研究之间无异质性（I2=0%），Meta 分析结果显示，TaTME 组 CRM 阳性率低于 LaTME 组（3.97%vs.6.66%），且差异有统计学意义（OR=0.58，95%CI=0.40～0.83，P=0.003）（图7）。

2.3.6 CRM 距离共纳入8 项研究[10,13,17,19,21-23,25]，各研究之间异质性较高（I²=82%），Meta 分析后结果显示，两组间CRM 距离的差异无统计学意义（WMD=1.32，95%CI=-0.39～3.04，P=0.13）（图8）。

2.3.7 DRM 阳性率共 纳 入 12 项 研究[10-12,15,17,19-21,23-26]进行DRM 阳性率的比较，各研究之间无异质性（I2=0%），Meta 分析结果显示，TaTME 的DRM 阳性率小于LaTME（1.17%vs.3.02%），但差异无统计学意义（OR=0.51，95%CI=0.23～1.11，P=0.09）（图9）。

2.3.8 DRM 距 离共纳入13项研究[10,12-14,16-17,19,21-22,24-27]，各研究之间有明显异质性（I2=85%），Meta 分析结果显示，两组DRM 距离差异无统计学意义（WMD=0.91，95%CI=-1.80～3.61，P=0.51）（图10）。

图10 两组DRM距离比较Figure 10 Comparison of DRM distance between the two groups

2.3.9 R1切除率共纳入5 项研究[11,17,19-20,25]包含355 例患者，各研究之间无异质性（I2=0%），Meta分析结果显示，TaTME 组的R1切除率明显低于LaTME 组（OR=0.30，95%CI=0.15～0.60，P=0.000 7）（图11）。

图11 两组R1切除率比较Figure 11 Comparison of R1 resection rates between the two groups

2.3.10 中转开放手术率共纳入17 项研究[10-19,21-27]，各研究之间无异质性（I2=0%），Meta分析结果显示，TaTME 的中转开放手术率明显低于LaTME 组（1.18%vs.7.45%），差异有统计学意义（OR=0.18，95%CI=0.11～0.31，P<0.000 01）（图12）。

图12 两组中转开放手术率比较Figure 12 Comparison of open conversion rates between the two groups

2.3.11 吻合口瘘发生率共纳入了15 项研究[10-14,16,19-27]，各研究之间无异质性（I2=0%），Meta 分析结果显示，TaTME 组吻合口瘘发生率小于LaTME 组（7.46%vs.7.70%），但差异无统计学意 义（OR=0.97，95%CI=0.65～1.44，P=0.87）（图13）。

图13 两组吻合口瘘发生率比较Figure 13 Comparison of incidence rates of anastomotic leakage between the two groups

2.3.12 肠梗阻发生率共纳入 13 项研究[10-13,15-16,20-24,26-27]，各研究之间无异质性（I2=0%），Meta 分析结果显示，TaTME 组较LaTME 组肠梗阻率更低（5.19%vs.6.97%），但差异无统计学意义（OR=0.69，95%CI=0.43～1.12，P=0.14）（图14）。

图14 两组肠梗阻发生率比较Figure 14 Comparison of incidence rates of intestinal obstruction between the two groups

2.3.13 术后住院时间共纳入 16 篇研究[10-13,15-17,19-27]，各研究之间有明显异质性（I2=82%），Meta 分析结果显示，TaTME 组术后住院时间短于LaTME组（WMD=-1.51，95%CI=-2.70～-0.33，P=0.01）（图15）。

图15 两组术后住院时间比较Figure 15 Comparison of length of hospital stay between the two groups

2.4 亚组分析

由于手术时间、CRM 距离、DRM 距离、淋巴结获取数、术中出血量等异质性较高，因此按中位直肠癌、低位直肠癌分组进行亚组分析，得到淋巴结获取数(WMD=-0.6，95%CI=-1.77～0.58，P=0.32，I2=12%）、术中出血量（WMD=1.46，95%CI=-9.97～12.89，P=0.8，I2=59%）异质性下降较多，其余稍下降或者不变；按国内文献、国外文献分组进行亚组分析，异质性无明显下降。考虑异质性来源：⑴中位直肠癌可能是异质性来源；⑵部分文献对中低位直肠癌的定义不同；⑶纳入的研究时间不在同一时间段；⑷手术者及病理医师的报告；⑸统计学方法。

2.5 敏感度分析

在RevMan 5.3 软件中，使用逐一剔除再统计的方法，对各结果进行敏感度分析，各项结果无明显改变，说明分析的结果较为稳定。

2.6 发表的偏倚检测

以肠梗阻的漏斗图进行分析，所选的文献分布对称，提示无明显发表偏倚（图16）。

图16 肠梗阻发生率漏斗图Figure 16 Funnel plot of incidence of intestinal obstruction

3 讨论

近年来，关于TaTME 的报道增多，带来的争议也越来越多[28-29]，最主要聚焦于TaTME 是否能在中低位直肠癌患者中获取更好的安全性和疗效。本研究结果显示，TaTME 与LaTME 相比，有更低的CRM 阳性率、更低的R1切除率、更低的中转开放手术率，更短的术后住院时间。但在收获的淋巴结数量、手术时间、出血量、CRM 距离、DRM阳性率、DRM 距离、吻合口瘘发生率、肠梗阻发生率上没有明显差异。结果中的CRM、DRM、R1切除率、中转开放手术率、吻合口瘘发生率、肠梗阻无异质性说明这些结果比较可靠，淋巴结获取数及直肠系膜完整度上异质性稍高，可能与不同手术者及病理医师的报告有关。术后住院时间、DRM 距离、CRM 距离、手术时间、术中出血的异质性较高提示这些结果的可靠性偏低。

对于肿瘤结局而言，直肠系膜完整性、CRM阳性率，是完美的评估手段[30]。本研究结果提示TaTME 的CRM 阳性率明显低于LaTME。两者的直肠系膜完整性无明显差异，但TaTME 组的直肠系膜完整切除率比LaTME 组更高。就R1切除率来看，TaTME 的R1切除率明显更低,这说明TaTME 根治效果可能更佳。在次要结局中，手术时间、术中出血量、肠梗阻发生率、吻合口瘘发生率上两者无明显差异，但随着这项技术在中低位直肠癌中的应用逐渐熟练后，有望取得更好的结果[31]。中转开放手术率和术后住院时间上TaTME 均更具优势，这说明在治疗中低位直肠癌时TaTME 会比LaTME难度低，术后恢复更快。目前只有很少一部分研究报告了两者在后期局部复发、生存期的区别，从Zeng 等[32]研究中发现两组患者的局部复发率均为3.8%，术后3年内TaTME 与LaTME 无病生存率分别为78.8%、76.9%，TaTME 组总生存率高于LaTME 组总生存率（93.3%vs.89.9%），这表明TaTME 后期的生存期和局部复发率不劣于LaTME，目前更大的RCT 研究正在进行（COLOR III[33]和ETAP-GRECCAR 11 trials[34]），即将能得到更加可靠的结果。

两种直肠癌手术对患者的生活质量均有一定的影响[35-36]，主要包括低位前切除综合征及泌尿生殖功能障碍[37-38]。本Meta 分析纳入的研究中，只有Foo 等[14]对两组患者的低位前切除综合征和大便失禁的严重程度进行评估，结果显示两组无明显差异。在Choy 等[39]研究中TaTME 与LaTME 的低位前切除综合征发生率、对泌尿系统功能的影响也无明显差异，说明TaTME 经过肛门手术却没有增加肛门括约肌损伤及泌尿系功能受损的概率，此结论也为TaTME 的应用增加了强有力的后盾。

Hajibandeh 等[40-41]研究结果与本研究结果相似，但其纳入的研究较早，且CRM 阳性率的异质性偏高，在病理结果上说服力欠佳，在低位直肠癌的亚组分析上因剔除了部分低位直肠癌，结果可信度值得商榷。但本研究结果与Lin 等[42]结果不同，在Lin 等[42]研究中纳入了899 例患者，得到的结论是在临床病理学和手术安全方面，两组均无明显差异，其纳入的研究偏少且未对纳入的文献进行质量评价，得出的结论可靠性低。

但本研究自身也存在局限性，包括：⑴纳入的高质量的RCT 只有3 篇；⑵本研究仅对比了LaTME 和TaTME 的短期疗效，并未分析比较两者的远期疗效；⑶部分数据的异质性偏高，可靠性稍低；⑷TaTME 是一种新的技术，医生的水平和熟练度可能会影响结果。

综上所述，在中低位直肠癌的治疗中，TaTME 的CRM 阳性率更低、R1切除率更低、中转开放手术率更低、术后住院时间更短，在严格遵从手术适应证的前提下，TaTME 在手术安全方面不逊色于LaTME，在病理上更有优势。未来仍需要纳入更多高质量的RCT 研究，得到更加可靠、严谨的结果。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。