多发椎管内占位起病的Ⅱ型神经纤维瘤病1例并文献复习

刘晓佳，王建中，林恒州，左大辉，蒋太鹏

Ⅱ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis Ⅱ,NF2),是一种常染色体显性遗传病，于1822年首先由Wishart报道[1]，多发于颅内、椎管，甚至可能全身多处肿瘤，发病率远比Ⅰ型神经纤维瘤病低，发病年龄越早，预后越差。成人NF2患者症状主要表现为前庭神经鞘瘤引起的听力下降、耳鸣、行走不稳等，儿童NF2患者则有所不同，首发症状不典型，常以非前庭神经鞘瘤症状起病，从症状首发到最终确诊耗时比成年人长，容易误诊及漏诊[2]。目前对于NF2的治疗研究主要集中于成人NF2患者的前庭神经鞘瘤上，对于椎管内多发鞘瘤的治疗报道较少，尤其是儿童患者，合并椎管内较大占位的往往压迫神经根造成患者肢体麻木无力、感觉异常、大小便失禁等病变，同样需积极手术治疗解除占位效应，改善患者预后[3]。本研究纳入1例罕见的椎管内多发脊膜瘤合并神经鞘瘤的NF2病例，结合相关文献复习。现报告如下。

1 临床资料

患者男，13岁,因“双下肢乏力5月余，加重1月余”于2020年3月6日入院，查体：神清，对答切题，四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，左下肢肌力约2级，右下肢肌力约3级。全身感觉无明显减退，生理反射存在，双膝反射亢进，双下肢Babiskin征阳性。既往史：入院前1个月曾行胃部结节穿刺活检，病理提示“炎症性肌纤维母细胞肿瘤”。磁共振结果示，额顶部中线两旁及右侧海绵窦旁肿物，考虑肿瘤性病变，脑膜瘤可能性大。双侧听神经增粗，不排除听神经瘤。C1/2、T2/3、T8-10及腰骶部椎管内可见多发团片及结节状软组织信号影，左背部软组织、骶尾部皮下异常强化灶。入院后行“颈1-2、胸1-3、胸8-10椎管内多发硬脊膜瘤+胸2/3左侧椎间孔区椎管外神经鞘瘤切除术”，术中拟探查切除延髓腹侧MRI提示的髓内病变，但稍予牵拉延髓，术中心电监测心跳骤停，故予放弃继续探查。手术顺利，术后病理结果：(C1-2占位、T1-2椎管占位、T8-10椎管占位)符合脊膜瘤，见砂粒体形成，免疫组化示EMA(+),Vim(+),S-100(-),CD34(-),PR(+),Ki-67(+，5%),SOX10(-)；T2-3椎间孔区占位，符合神经鞘瘤，免疫组化示EMA(-),Vim(+),S-100(+),CD34(-),PR散在(+),Ki-67(+，3%),SOX10(+)。见图1。随访3个月，目前患者双上肢肌力正常，双上下肢肌力较术前稍改善，约3级，大小便均可自主控制。

A：双侧听神经瘤； B：箭头至上而下分别为延髓髓内占位、颈1-2椎管内硬脊膜瘤、胸1-3椎管内硬脊膜瘤； C：胸8-10椎管内硬脊膜瘤； D：延髓髓内占位； E：延髓髓内占位； F：胸2/3左侧椎间孔区椎管外神经鞘瘤； G：术后病理检查结果(HE染色，×100)

2 讨 论

神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)是一种基因疾病，起源于神经鞘膜层的肿瘤，常合并全身多处肿瘤，以神经系统、椎管及脊髓、皮肤、骨骼多见，可分为NF1型和NF2型，NF1型为周围性神经纤维瘤病，占神经纤维瘤病的90%以上；NF2型为中枢性神经纤维瘤病，又称MISME综合征(多发遗传性神经鞘瘤、脑膜瘤和室管膜瘤)，是一种常染色体显性遗传病，由染色体22q 12.2处的基因突变，导致神经膜蛋白(又称为Merlin)失活而发病，发病率约1/5 000，其中50%为遗传，50%为基因突变导致[4]。目前研究表明，NF2基因突变类型超过200种，较常见的包括无义突变、错义突变、小片段缺失以及剪接部位内含子突变，这些突变类型占总数的75%以上[5]。研究表明，临床症状较轻的NF2患者，其基因突变的类型为错义突变、框架内缺失突变或大片段缺失，从而造成Merlin蛋白功能部分缺失；而在临床症状较重的患者中，研究发现其基因主要发生无义突变、移码突变或剪切位点突变，从而形成截顶体蛋白，导致Merlin蛋白功能完全丧失，这使得患者的临床症状更加严重。另外，研究发现NF2患者的疾病严重程度也跟其突变所在的外显子区域不同有关，1-5号外显子区域突变比11-15号外显子突变的患者病情更严重[6]。

NF2患者多以双侧听神经瘤为特征表现，发生率可达95%，常合并神经系统肿瘤、眼玻璃体混浊和皮肤相关病变，其中50%～78%可发生神经鞘瘤、60%～84%可发生脑膜瘤、37%可发生室管膜瘤[7]，甚至可合并白血病及胃肠道平滑肌瘤(本报告病例即有合并胃部炎症性肌纤维母细胞肿瘤)。NF2的诊断主要基于患者的影像学表现，目前国际上公认NF2的诊断主要依据1988年美国国立卫生研究所会议所通过的诊断标准，出现以下情况之一即可确诊：(1)影像学(MRI或CT)证实双侧听神经瘤；(2)一级直系亲属(父母、子女、兄弟姐妹)中有人患NF2，加以下条件之一：①患者年龄<30岁，患单侧听神经瘤；②合并脑膜瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、后囊下晶状体混浊中的任意两种[8]。NF2在临床上可分为三个亚型：(1)Wishart型(重型)，发病年龄较轻，多在10～20岁，主要表现为双侧听神经瘤并发颅内其他肿瘤及脊髓肿瘤，病情进展快，且预后较差，本研究病例符合重型的标准；(2)Gardner型(轻型)，发病年龄较大，症状较轻，主要表现为双侧听神经瘤，较少合并颅内和脊髓肿瘤；(3)Segmental型(不完全型)，主要表现为单侧听神经瘤合并同侧的脑膜瘤，或局限于部分周围神经系统的多发神经鞘瘤。

由于NF2的临床特征表现多为颅内肿瘤病变的症状，尤其是听神经瘤的病变，故目前的NF2的治疗方法研究多集中于此，对于听神经瘤的治疗需根据肿瘤大小及听力水平而量身定制，尽可能切除肿瘤的同时需最大程度地保护听力水平。对于较小的听神经瘤且听力未明显受损时，由于大多数肿瘤生长缓慢，国外多个研究表明保守治疗、定期监测肿瘤生长可作为首选的方式[9-10]。国外亦有部分学者对此持不同的观点，认为NF2肿瘤继续生长最终将导致脑积水、脑干受压、颅内压升高及手术难度的增大，观察等待有可能使患者失去最佳手术时机，早期诊断及早期手术可提高患者的面听神经保留率，解除颅高压及脑积水，从而提高患者的生存率及改善预后。Nowak等[11]报道30例NF2患者的手术切除经验，其肿瘤大小均<2.5 cm，手术的全切率及听力保留率均较大型听神经瘤高，因此主张即使对于小型的NF2听神经瘤患者，仍应积极且尽早手术治疗，可提高面听神经保留率及改善患者预后。Ferner等[12]认为对于早期的NF2患者实施听神经瘤切除术是可行且对患者获益的策略。陈立华等[13]报道16例NF2听神经瘤患者，其中双侧听神经瘤9例，单侧7例，共25例听神经瘤，采用乙状窦后入路，术中使用电生理监测，肿瘤全切22例，次全切除3例。术前11例患者有残余听力，术后5例不同程度保留听力，听力保留率为45.5%(5/11)；25例肿瘤中有23例面神经得以解剖保留(23/25，92%)，术后半年复查面神经功能采用House-Brackmann(H-B)评分Ⅰ-Ⅲ级23侧，H-B Ⅳ级2侧，平均随访38.4个月，肿瘤均得到有效控制，未见肿瘤复发或增大。NF2患者的听神经瘤起源与单纯的听神经瘤患者不一样，手术切除难度往往较单纯听神经瘤患者更大，这是因为单纯听神经瘤患者的肿瘤起源于前庭神经上支的中枢与周围部分的移行处的髓鞘(Obersteiner-Redlich区)，而听神经瘤的NF2患者的听神经瘤可起源于听神经的任意部位，且往往多发，沿神经串珠样生长，界限不清，难以分离[14]。不适宜手术治疗或术后有残留的患者，可采取立体定向放射治疗，主要目的是控制肿瘤生长速度及保留听神经的功能[15]。

NF2患者中63%～89%可并发椎管内肿瘤，且其中有37%～84%为髓内肿瘤，髓内肿瘤多为室管膜瘤，多位于颈段[16-17]。张明山等[18]报道了4例多发椎管内占位的NF2患者，年龄均在20岁以下，其髓内病变均为室管膜瘤，而椎管内髓外病变为脊膜瘤及神经纤维瘤。需注意的是，在儿童脊膜瘤患者中，合并NF2的比例较高，罗伟等[19]报道了12例儿童脊膜瘤患者，其NF2发生为50%；国外文献报道为25%～40%[20-21]，在成年人中，NF2患者发生脊膜瘤的概率约9%[22]。由于NF2患者椎管内肿瘤常累及多个部位，可同时发生于髓内及髓外，多表现为感觉障碍、疼痛、肌力下降、大小便失禁等脊髓受压或神经根刺激的症状，表现与散发的椎管内肿瘤症状类似，临床上需注意对疑似NF2患者行头颅及全脊髓MRI检查以协助诊断。对于产生压迫症状的NF2多发椎管内肿瘤，通常需切除肿瘤以解压，尽可能通过一次手术切除产生症状的肿瘤，但当肿瘤与脊髓黏连紧密、边界不清时，可不必勉强切除所有的肿瘤，做适当减压即可，以免产生严重的手术并发症。对于症状不明显、体积较小或位于马尾部呈簇状生长的椎管内神经鞘瘤应予保守治疗。近期一项研究表明，椎管内神经鞘瘤的年均生长率仅为(2.3±5.5)%[23]，可适当予止痛等对症治疗，但需注意密切随访观察。对于NF2椎管内肿瘤,放疗及化疗均不敏感[24]，目前主要以手术治疗为主，由于肿瘤往往多发，临床上应该严格把握手术指征，对产生压迫症状的肿瘤积极切除，而对于较小的肿瘤可严密随访观察。

NF2作为一种遗传因素或基因突变导致的全身性疾病，多发肿瘤的风险高于正常人群，目前尚无根治的方法，主要治疗策略仍是外科手术和放射治疗为主，但这两种方法不可避免地给患者带来一些相关的并发症，且只能控制肿瘤的发展，无法根治病因。药物治疗是NF2研究的另一个热点，有效的药物治疗可延缓肿瘤生长速度，延长听力丧失时间，降低再次手术的几率，提高患者生存质量。目前NF2主要治疗药物为贝伐单抗和依维莫司，对于控制肿瘤的生长有一定疗效，国外学者研究发现贝伐单抗治疗与血浆内血管内皮生长因子、胎盘生长因子、肝细胞生长因子和基质细胞衍生因子1α水平相关，且对Ⅱ型神经纤维瘤病患者双侧前庭神经鞘瘤造成的听力损失有一定的疗效[25]。但目前的药物治疗仍有局限性，存在不同程度的不良反应及耐药性，总体效果仍难以令人满意[26]。总的来说，NF2患者需根据患者的个体差异及产生的临床症状采取不同的治疗方法，未来随着分子生物学的发展有望得到根本的治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。