成人颅内高级别脑膜瘤的长期随访研究

钱晨，袁以刚，吴亢，韩杨，张复驰，苗壮壮，曾亮

脑膜瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤之一，约占脑部所有肿瘤的37%[1]。根据2016年WHO脑膜瘤分级，如果肿瘤病变侵入到脑内且每10个高倍镜视野有4个以上细胞有丝分裂象，归为Ⅱ级脑膜瘤；如果每10个高倍镜视野有大于20个细胞有丝分裂象，则归为Ⅲ级脑膜瘤；横纹肌样和乳头状脑膜瘤也被归类为Ⅲ级脑膜瘤[2-4]。WHO Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤被定义为高级别脑膜瘤，它们的发病率在所有脑膜瘤中约占1.5%～35%[2]。目前手术切除肿瘤仍然是治疗脑膜瘤的主要方法，普遍认为放疗对Ⅲ级脑膜瘤有效，但放疗在治疗WHO Ⅱ级脑膜瘤中的作用仍存在争议[5-6]，暂时还没有明确有效的化疗药物方案能够控制高级别脑膜瘤。Ⅱ级脑膜瘤的复发率为30%～40%，几乎100%的Ⅲ级脑膜瘤患者会复发，目前对于高级别脑膜瘤的总体治疗效果欠佳[7]。为此，本研究对2007年1月至—2016年12月在华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科接受肿瘤切除术的206例WHO Ⅱ级和Ⅲ级成人脑膜瘤患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨针对这类棘手肿瘤的最佳治疗策略。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究共纳入206例成人患者(>18周岁)，其中男84例，女122例；年龄22～81岁，中位年龄53岁；术前卡氏功能状态评分(Karnofsky performance status，KPS)中位数值为78(范围为60～100)。病例的入选、排除、分组流程见图1。临床表现为头痛(42%)、癫痫发作(23%)、步态障碍(13%)、感觉障碍(12%)和失语症(9%)等。脑膜瘤主要位于脑凸面(56%)、矢状旁/镰旁(15.3%)、嗅沟(8.7%)、鞍区(5.8%)、岩骨(6.5%)、蝶骨嵴(5.4%)和海绵窦(2.3%)等。所有入选病例均征得患者或家属的知情同意。

图1 病例的入选、排除、分组流程图

1.2 肿瘤的病理类型 本研究对不典型、间变型和横纹肌样脑膜瘤进行了组织学诊断，并根据新的WHO分级标准对部分2016年前诊断的脑膜瘤根据有丝分裂指数、脑侵袭的细胞数量等重新进行了等级评估。按照非典型(WHO Ⅱ级)和间变型/横纹肌样型(WHO Ⅲ级)进行分组。其中有189例患者是被诊断为Ⅱ级脑膜瘤(185不典型，3例脊索样型，1例透明细胞型)，17例被诊断为Ⅲ级脑膜瘤(14例间变型，2例横纹肌样型，1例乳头瘤样型)。

1.3 手术治疗 手术切除的范围根据Simpson分级标准进行分组：Simpson Ⅰ-Ⅲ级被定义为全切除，Simpson Ⅳ级被定义为部分切除，本研究并未纳入仅行活检或减压手术的Ⅴ级患者。患者均接受了显微肿瘤切除术，157例患者为全切除，49例为部分切除。有22例患者术后出现了并发症，其中全切除术后有13例患者出现了偏瘫、血肿和失语症；有9例患者在部分切除术后出现偏瘫、失语症等。

1.4 术后综合治疗 在术后78例患者接受了辅助普通放疗(21例全切和57例部分切除)，34例患者接受了立体定向放射治疗。在这些患者中，有8例因多灶性病变而同时接受了普通放疗和立体定向放射治疗。辅助放疗一般在术后4～12周开始进行，大多数患者接受标准的分次放疗，在30 d内的分次放疗总剂量为60 Gy。有34例肿瘤部分切除的患者拒绝后续治疗，使用观望策略。对于复发患者的治疗方案包括再次立体定向放射治疗、再次手术、羟基脲和生长抑素、贝伐单抗以及曲贝替定、环磷酰胺-阿霉素-长春新碱和替莫唑胺的实验性治疗等。

1.5 统计学方法 用Kaplan-Meier法来计算患者的中位生存期；采用log-rank检验比较预后变量：手术类型(全切除与部分切除)、组织学亚型和术后治疗(无放疗VS有放疗)；使用COX比例风险回归来比较随时间变化的生存率，使用相关的标准误计算95%置信区间(CI)。采用SAS 9.4软件进行统计分析，检验水准设置为P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 术后长期随访结果 在206例患者中，中位随访时间为10.2年(4.6～14.5年)。全组患者的中位无进展生存期(progression free survival，PFS)为3.9年(95%CI：0.037～0.062)，中位总生存期(overall survival，OS)为9.7年，其中5年和10年的生存率分别为86%(95%CI：0.760～0.820)和62%(95%CI：0.430～0.680)。对于接受肿瘤全切患者的中位生存期和部分切除患者的中位生存期分别为11.7年和3.9年(P=0.002 9)(图2)。从PFS来看，接受全切除治疗的患者的中位PFS为 5.3 年，而部分切除患者为2.8年(P=0.003)。当患者按组织学类型即WHO Ⅱ级/WHO Ⅲ级进行分组时，中位生存期分别为11.4年和5.3年(P=0.14)(图3)，WHO Ⅱ级脑膜瘤的中位PFS为4.5年，WHO Ⅲ级脑膜瘤的中位PFS为2.2年(P=0.11)。

2.2 术后复发及综合治疗结果 术后使用观察策略的患者组与接受放疗的患者组之间的5年生存率分别为61%和76%(P=0.38)，没有显著的统计学差异；从PFS来看，两组之间存在差异(3.5年vs

5.7年，P=0.04)。在本组中，49%的患者出现复发，其中7%的患者进行了再次手术，13%的患者进行了再次放疗，15%的患者接受了化疗。在这组接受化疗的患者中，46%的患者在6个月内出现了疾病进展。

3 讨 论

由于缺乏临床指南和高级别的临床证据，目前高级别脑膜瘤的治疗主要是基于各中心的经验。最大限度的安全切除仍然是治疗高级别脑膜瘤的基石[3]，由于肿瘤与周围血管、脑实质或神经结构之间没有清晰的分界，切除高级别脑膜瘤仍具有挑战性，必须根据具体情况做出相应的手术方案。在本组研究中，所有患者均接受了显微肿瘤切除手术，其中全切除占比为76.2%，全切除的高百分比可以用凸面脑膜瘤的较高发生率来解释。相比颅底脑膜瘤，凸面脑膜瘤的手术切除更容易；而颅底脑膜瘤或因临近功能区、重要神经和血管等，考虑到手术并发症和后遗症的高风险，往往采取了部分切除的策略。

有相关研究报道了年龄和手术切除范围是影响高级别脑膜瘤患者生存率的独立预后因素[8-10]；也有研究表明在分子病理方面，E-Ca、Ki-67和β-catenin等指标已被认为与术后复发密切相关[11-12]。Lemée等[13]发现肿瘤位于颅底和WHO分级是对肿瘤复发有显著影响的相关因素。当肿瘤处于有利切除的位置时，手术应该尽可能做到根治性切除(尽可能达到最低的Simpson分级)，切除范围达到硬脑膜边缘2 cm和所有增生的骨质[12]。本研究发现手术切除肿瘤范围的大小不仅对提高患者的生存率具有重要意义，还对提高PFS有帮助。Simpson Ⅰ-Ⅱ级切除对肿瘤控制的作用得到了许多研究的支持，然而关于其分类的有效性及其对PFS的影响，也有很多不一致的观点。Sughrue等[14]报道称，在他们治疗的高级别脑膜瘤患者中，因为考虑到部分切除与较少的神经系统后遗症相关，因此部分切除患者的临床病程要好于全切患者；而Adeberg等[15]认为组织学分级是唯一与生存率相关的因素。

本研究发现，脑膜瘤组织学分级与预后似乎有关联。WHO Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤患者组的中位生存期和PFS虽然存在一定差异，但没有显著的统计学意义。关于WHO Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤组中PFS和中位生存期的数据仅与部分文献报道一致，可能是由于这类肿瘤的低发病率和治疗方式上的个体化选择不同，以及存在诊断分类(非典型、间变型和横纹肌样)上的差异。

有研究表明高级别脑膜瘤术后放疗对控制局部肿瘤侵袭和复发起着重要的作用[16]，但是关于照射的时间、剂量及次数仍存在争议。大多数脑膜瘤患者术后接受了辅助性的分次放疗，本研究显示采用观察策略的患者组5年生存率为61%，而接受放疗的患者组5年生存率为76%(P=0.38)，没有显著的统计学差异。但是从PFS来看，两组之间存在统计学差异(3.5年vs5.7年，P=0.04)，说明放疗和/或立体定向放射治疗对延长PFS是有意义的。

肿瘤二次复发后，脑膜瘤患者在无法进行手术和放疗时，最常采用的治疗方法是全身性化疗，通常是以烷化剂、蒽环类药物，或核糖核苷酸还原酶抑制剂为基础的化疗方案[17]。所有的化疗方案对病情的控制都非常有限，由于抗癌药物的疗效有限，欧洲神经肿瘤学协会不建议对复发性侵袭性脑膜瘤使用特定抗癌药物，但是美国国立综合癌症网络建议使用α干扰素、生长抑素受体激动剂和血管内皮生长因子抑制剂[3,18]。目前有一些正在进行中的药物临床研究，包括使用奥曲肽和依维莫司的联合治疗，以确定其是否在复发或高级别脑膜瘤中发挥抗肿瘤作用[19]。也有研究发现，舒尼替尼和瓦替拉尼等抗血管生成的治疗，似乎可以延长复发性Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤患者的无进展生存时间[20]。已被批准用于胶质母细胞瘤的电场治疗，其通过产生交流电场而导致细胞凋亡[21]，也被运用在复发的非典型和间变型脑膜瘤中。目前，随着对肿瘤与免疫系统相互作用机制、通路研究的进展，使得癌症相关的免疫治疗发生了显著性突破，有文献报道在脑膜瘤病例中，程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的高表达可能与高级别脑膜瘤和肿瘤更差的预后存在相关性[22]，这提示免疫检查点抑制剂可能在将来会被证明是治疗复发和高级别脑膜瘤的有效方案[17]。

由于高级别脑膜瘤广泛而异质性的组织学特征和临床特征，有效治疗高级别脑膜瘤的方案仍难以统一。未来的研究应基于更大规模的前瞻性临床试验，重点关注生物学和分子预测因素，希望对未来WHO脑膜瘤分级标准作出分子水平的评价提供帮助，以实现更精准的个体化治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。