咽喉反流干预对治疗反流相关的难治性分泌性中耳炎的疗效*

汤智平, 吴志明, 李文波, 何畅, 刘秀红, 郑涛

东莞东华医院耳鼻咽喉头颈外科(广东东莞 523129)

分泌性中耳炎(secretory otitis media，SOM)是耳鼻咽喉科的常见疾病，也被称作为渗出性中耳炎，是一种以中耳积液为主要特征的非化脓性中耳炎性疾病，临床症状主要表现为听力下降，可随体位的改变而变化，伴有耳闷胀、轻度耳痛等症状[1]，未及时治疗可致听觉功能丧失或反复耳鸣，迁延不愈可致中耳渗出液黏稠度增加形成粘连性中耳炎、胆固醇肉芽肿及鼓室硬化[2]。虽然SOM早期确诊后经药物治疗或行鼓膜切开引流通常可较好地改善听力下降及耳闷等症状，但实际上仍有一部分SOM患者经多次鼓膜切开引流治疗后仍不能治愈，导致病程迁延严重影响听力。目前，临床研究将病程迁延超过2年，且行鼓膜置管治疗次数≥3认为是难治性分泌性中耳炎(refractory secretory otitis media，RSOM)[3]。成人SOM的发生通常与上呼吸道感染、咽鼓管功能不良或机械性堵塞、鼻窦炎鼻息肉疾病、变应性鼻炎、气压性损伤及鼻咽部肿瘤等病因有关[4]，近年来，SOM与咽喉反流(laryngopharyngeal reflux，LPR)的关联也逐渐得到学者的研究和阐述[5-6]。LPR是指胃内容物反流至食管上括约肌以上部位，引起一系列咽喉部症状和体征的总称，其在普通人群中的发病率达31%[7]。近期，我们基于SOM与LPR的相关性，对RSOM伴LPR的患者，在常规方案治疗SOM的基础上进行LPR干预，发现有效的LPR干预能较好地改善RSOM的临床治疗效果，研究经医院伦理委员会审查通过(2019DHLL060),现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月至2020年6月于东莞东华医院耳鼻咽喉头颈外科就诊的50例伴有LPR的SOM患者(单侧或双侧发病，共66只患耳)为研究对象。纳入标准：年龄≥18岁；有LPR相关症状如反复清嗓、持续咳嗽、烧心或反胃、咽部异物感或声嘶等；反流症状及体征评分RSI>13且RFS>7，RSI量表共有9项调查内容，患者对每项症状有无及严重程度进行自我评分，同时由两位检查者分别于纤维喉镜下为患者RFS中的8项体征有无及严重程度进行评估并记分，以RSI>13分且RFS>7分诊断为LPR；SOM病程迁延超过2年；既往经过药物及鼓膜穿刺或置管治疗≥3次后病程反复发作，声导抗检查提示为B型鼓室图。排除标准：有明确鼻咽部肿物、慢性肥厚性鼻炎、过敏性鼻炎、鼻息肉及慢性扁桃体炎、肥胖[体质指数(BMI)>28 kg/m2]的患者。最终符合标准的研究对象中男39例，女11例，年龄18～66岁，平均(43.2±6.7)岁；病程24～54个月，平均(36.3±6.5)个月，SOM单侧34例，双侧16例，经鼓膜穿刺所得鼓室内积液为浆液的23耳，黏液43耳，经纯音听阈测听检查气骨导差20.1～43.6 dB，平均(32.1±4.5)dB。根据患者对咽喉反流干预治疗的有效性不同分为干预组和对照组(部分患者在LRP治疗过程中由于不重视改变不良的生活方式及饮食习惯，或未能坚持足够疗程的药物治疗致使LRP的症状改善不理想，经检查仍然为LPR阳性，即RSI>13且RFS>7，这部分患者归入对照组，其余患者经过规范的LPR干预治疗后获得理想的症状改善，经检查转为LPR阴性，即RSI<13且RFS<7，归入干预组)，其中干预组23例共30只患耳，对照组27例共36只患耳，两组患者各项临床资料间的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料的比较

1.2 治疗方法

1.2.1 鼓膜穿刺或置管方法 所有符合标准的研究对象首次就诊时均予以行鼓膜置管术，术后即开始同样的药物治疗SOM：口服抗生素6 d，口服黏液促排剂14 d，鼻喷类固醇激素30 d，术后3个月中耳积液引流干净后拔管。拔管后如出现中耳积液复发并经药物治疗无效后予以行鼓膜穿刺术，2次穿刺后仍然复发则再次置管。鼓膜穿刺术：外耳道常规消毒后，耳内镜下用5号细长针头于鼓膜前下象限穿刺，抽出积液后鼓室内注入0.5%地塞米松溶液冲洗。鼓膜置管术：用鼓膜切开刀于鼓膜前下象限切开鼓膜后清除积液，用0.5%地塞米松溶液冲洗鼓室后置入T型通气管。

1.2.2 咽喉反流的干预治疗 所有入选的研究对象均具有符合LPR的症状和体征(RSI>13且RFS>7)，为使患者受益，本研究过程中对所有患者都进行LPR疾病的宣教并建议相应的药物治疗，劝导其改变不良的生活方式及饮食习惯，包括戒烟酒、避免午夜进食以及减少摄入高脂肪、巧克力、咖啡、碳酸饮料等，同时建议患者口服奥美拉唑20 mg 2次/d+多潘立酮10 mg 3次/d，疗程8周，LPR症状及体征消失后逐渐减量至停药。

1.3 随访及观察项目 共随访12个月，在治疗前及开始治疗后1、3、6、9及12个月，对所有患者行纯音听阈测试检查并记录各患耳的气骨导差，同时填写咽鼓管功能障碍评分问卷(ETDQ-7)[8]；随访过程中如患者出现中耳积液复发，先予以药物治疗，若积液吸收不明显则行鼓膜穿刺术，连续穿刺2次后仍有积液复发则再次行鼓膜置管术，此时视为RSOM治疗无效。

2 结果

2.1 咽喉反流干预对难治性分泌性中耳炎治疗后气骨导差变化的影响 从治疗开始至3个月后，两组患者的气骨导差平均值均有显著的缩小，但从治疗后6个月开始干预组患者的气骨导差恢复趋势则更加明显。进一步分析单独效应，可见在治疗后各时间点两组比较，从治疗后第6～12个月，两组间气骨导差平均值的差异有统计学意义(P<0.05)。见表2及图1。

表2 两组患者治疗前后不同时间点的患耳气骨导差平均值

注：*与干预组比较P<0.05

2.2 两组患者治疗后ETDQ-7评分的比较 从治疗开始至3个月后，两组患者ETDQ-7评分均有降低，但从治疗后第6个月至第12个月，干预组的ETDQ-7评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察两组患者治疗后ETDQ-7评分的变化趋势，发现干预组从治疗后6个月开始ETDQ-7评分可下降至稳定的水平，而对照组从治疗后6个月开始有逐渐升高的趋势。见表3。

表3 两组患者治疗前后不同时间点的患耳ETDQ-7评分 M(P25，P75)

2.3 两组患者难治性SOM的治疗有效率的比较 两组间难治性SOM的治疗有效率的差异有统计学意义(2=11.899,P=0.001)，见表4。

表4 两组患者RSOM的治疗有效率比较 耳

3 讨论

近年来，SOM与LPR两种疾病之间的相关性已逐步得到研究证实[5-6]，LPR在SOM的病因学中的作用和机制也成为学者们研究和阐述的焦点，如Dogru 等[9]研究检测31例SOM患者的中耳积液，发现中耳抽出液中的平均胃蛋白酶原浓度达211.69 ng/mL，显著高于血清中的平均胃蛋白酶原浓度，并且在其中6例患者的中耳抽出液中检测出幽门螺杆菌；Han 等[10]收集31例分泌性中耳炎患者进行一项前瞻性研究，发现其中22例(71.0%)患者RFS评分为阳性(RFS>7)，纤维喉镜检查所见最常出现的体征为黏膜充血红斑、其次为声带水肿和后联合增生；Karyanta 等[11]统计分析LPR患者中SOM的发生率，发现28例LPR患者中有9例曾罹患过SOM，而另外28例非LPR患者中出现过SOM的仅有2例，两组患者SOM发生率的差异有统计学意义。以上研究均表明LPR与SOM发生的病因有关，其可能是SOM疾病迁延不愈从而成为RSOM的一个重要危险因素，有效地干预LPR对于治疗与LPR相关的SOM可能会起到积极的作用。质子泵抑制剂联合胃肠动力药物是治疗LPR的主要用药方案，研究表明奥美拉唑治疗反流性咽喉疾病有确切效果,可以作为治疗LPR的首选药物[12]。LPR治疗有效的关键在于坚持足够长疗程的用药以及积极纠正不良的饮食生活习惯[13]，一项质子泵抑制剂治疗LPR的Meta分析研究提示质子泵抑制剂在改善LPR患者症状方面效果显著,在LPRD患者的治疗策略中建议使用, 可以联合生活方式调节以达到良好的治疗效果[14]。本研究中50例研究对象均为伴有LPR的RSOM患者，从患者受益角度出发，研究过程中建议所有研究对象接受规范的LPR干预治疗，其中23例患者因治疗依从性良好完成了规范有效且足够疗程的LPR干预治疗，从RSOM治疗后3个月取出鼓膜置管开始，后期随访结果显示与另外27例对照组患者相比，其听力、咽鼓管功能的恢复情况及RSOM的治疗有效率均要显著好于对照组。

研究表明，LPR与SOM关联的机制是导致咽鼓管功能障碍，Song等[15]在研究中发现LPR可导致中耳pH值降低，酸性环境又可使胃蛋白酶原激活转换成胃蛋白酶，胃蛋白酶的蛋白水解作用可引起纤毛停滞，从而导致咽鼓管纤毛清除功能受损，导致中耳压力平衡障碍。因此，积极有效地干预LPR，对于纠正SOM患者的中耳酸性环境，减少中耳腔的胃蛋白酶浓度，从而保护咽鼓管的纤毛清除功能、促进难治性SOM的良性转归具有积极的作用。在本研究中我们发现，对照组患者因咽喉反流未得到有效的干预，在鼓膜置管取出后其咽鼓管功能障碍评分又逐渐变化至接近治疗前的水平，同时患耳听力亦出现缓慢下降的趋势，而干预组患者的咽鼓管功能障碍评分及患耳听力在SOM治疗好转后可长时间维持在稳定的状态，这与前述LPR通过引起咽鼓管功能障碍而影响SOM的疾病转归的理论依据是一致的。

当然，由于LPR与SOM之间的确切联系尚存在某些争议，且多数研究表明LPR并不是影响SOM的唯一因素，如Sharifian等[16]的研究显示SOM患者中变应性鼻炎的发生率要显著高于对照组；马慧敏等[17]研究表明SOM患者外周血浆的白三烯D4、白细胞介素-6表达水平显著高于对照组，认为白三烯D4、白细胞介素-6作为重要的免疫介质参与了SOM的发生发展；Eyigor等[18]则发现P物质及血管活性肠肽等神经源性炎性物质与SOM的发生有相关性。同时由于本研究的病例数可能偏少，因此后期研究可以通过扩大研究样本量，剔除可能与SOM相关的免疫、感染以及内分泌等相关的混杂因素进行更加确切的研究，更深入一步探讨LPR的干预治疗在RSOM治疗中所起到的积极作用，这对我们的临床工作会有更好的指导意义。

利益相关声明：本文作者声明不存在任何与本文相关的利益冲突。

作者贡献说明：汤智平是本研究的课题设计者和临床研究的执行人，完成数据统计分析，论文初稿的写作；吴志明负责本课题研究对象的病例搜集及研究数据记录、整理；李文波承担研究对象的随访工作；何畅参与完成本研究涉及的诊疗操作；刘秀红完成本研究论文相关的参考文献检索；郑涛指导本研究课题的方法设计及论文写作，对文章的知识性内容作批评性审阅。