中性粒细胞缺乏的白血病患者并发多重耐药菌感染的危险因素分析*

许汇娟, 姚晶晶, 向丽, 姚嘉丽, 钟慧群

南方医科大学南方医院血液科(广东广州 510515)

血液病患者由于疾病本身特点和反复使用化学药物治疗、放射治疗、激素治疗、免疫抑制剂治疗等，易导致中性粒细胞缺乏(粒缺)[1]，此时患者机体免疫力低下，住院时间长，且侵入性操作较多，大量反复使用抗生素及细菌耐药性不断增强，易造成菌群失调，导致多重耐药菌(multidrug-resistant organism，MDRO)感染[2]。MDRO是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，是医院感染的重要致病菌[3]。MDRO的定植可能进一步增加患者的治疗相关死亡率及医疗费用，延长住院时间，直接关系到患者的生命安全[4]。因此，认识和采用有效的措施预防和控制MDRO的传播对于患者的健康和降低医疗成本非常重要[5]，而护理人员是多重耐药菌感染防控的重要实践者，因其与患者接触最多，操作最频繁[6]。本研究对2020年1—12月中性粒细胞缺乏患者的MDRO感染影响因素进行分析，并提出防控对策，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集南方医科大学南方医院血液科2020年1—12月中性粒细胞缺乏的白血病患者病历，共收集患者362例次，其中男198例次(54.7%)，女164例次(45.3%)，年龄18～83岁，平均(40.30±14.84)岁。患者纳入标准：所有患者均确诊为白血病；年龄≥18岁；中性粒细胞绝对值≤0.5×109·L-1。收集患者住院期间一般资料及临床资料，主要包括性别、年龄、住院次数、是否发热、是否初诊、是否造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后、是否留置中心静脉导管、是否留置引流管、既往是否感染过MDRO、是否抗菌药物使用≥3种、软组织感染情况、治疗效果及总住院时间等。本研究方案经南方医科大学南方医院伦理委员会审核批准(NFEC-2022-014)。

1.2 检验方法 MDRO菌株的分离培养和鉴定严格按《全国临床检验操作规程》进行，血培养基为郑州安图生产，MH培养基为江门凯琳生产，鉴定试剂及药敏纸片分别为美国BD及英国Oxide公司生产。药敏试验采用MIC法和纸片扩散(K-B)法。药敏质控菌株为大肠埃希菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC29213、铜绿假单胞菌 ATCC27853。

1.3 疗效评估 化疗后疗效评估按照《血液病诊断和疗效标准》[7]评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及未缓解(NR)，以CR 和PR计为治疗有效，缺少疗效评估计为未知。

1.4 预后判断 指患者本次入院至出院时的治疗转归，按以下标准分类。临床好转：原发病和感染均得到控制，临床治愈或好转出院；临床稳定：生命体征平稳，原发病与临床表现无加重出院；恶化：感染和(或)原发病加重自动出院；死亡：指医院内死亡[8]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件，以频数、例数、均值对资料进行描述性分析，先对相关因素采用单因素方差分析，再将单因素分析有统计学差异的因素为自变量赋值后进行多因素logistic回归分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 MDRO检出样本种类构成比 362例次患者中，检出MDRO 47例次(13.0%)，检出样本中，痰液的比例最高，为21例次(44.7%)，血液占比第二，为9例次(19.1%)，检出样本种类构成比见表1。

表1 检出样本种类构成比

2.2 MDRO病原菌分布情况 在47例次MDRO的分布构成中，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase negative staphylococci，MRSCN)检出率最高，占40.4%，其次是肺炎克雷伯菌(multidrug resistance Klebsiella pneumonia，MDR-Kpn)、产超广谱β-内酰胺酶大肠杆菌(extended spectrum beta-lactamases，ESBLs)、鲍曼不动杆菌(multidrug resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB)、铜绿假单胞菌(multiple drug resistant Pseudomonas aeruginosa，MDR-PA)、耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicil-lin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)。MDRO病原菌分布见表2。

表2 MDRO病原菌分布

2.3 中性粒细胞缺乏患者MDRO感染单因素分析 中性粒细胞缺乏患者耐药菌感染单因素分析统计结果显示：住院次数≥6次、发热、HSCT后、留置引流管及既往感染过MDRO与发生MDRO感染有关(P<0.05)，性别、年龄、留置中心静脉导管、抗菌药物使用≥3种、伴其他软组织感染与发生MDRO感染无关(P>0.05)。见表3。

表3 血液病患者中性粒细胞缺乏并发MDRO的单因素分析结果 例次

2.4 导致中性粒细胞缺乏患者MDRO感染的多因素logistic回归分析 多因素logistic回归分析显示，HSCT后、留置引流管及既往感染过MDRO均为导致中性粒细胞缺乏患者MDRO感染的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 中性粒细胞缺乏患者MDRO感染的多因素logistic回归分析

2.5 MDRO感染患者预后 47例次MDRO感染的患者最高住院次数达22次；总住院时间长达(31.77±14.12)d，其中住院时间≥14 d的患者为41例次(87.2%)，最长达69 d。经治疗后好转32例次(68.1%)，稳定2例次(4.3%)，恶化8例次(17.0%)，治疗无效死亡5例次(10.6%)。死亡患者均为非初诊患者，其中4例次为HSCT后患者，死亡原因均为感染性休克及重症肺炎。

3 讨论

本研究统计了MDRO的检出样本来源，结果显示痰液所占比例最高，为21例次(44.7%)，血液占比第二，为9例次(19.1%)。分析原因，可能因呼吸道作为与外界相通的组织器官，当血液病患者出现粒细胞缺乏及呼吸道黏膜受累时，容易引起细菌增殖，从而导致上呼吸道感染[9]，且痰标本的采集方便简易，可避免创伤，所以送检率高；而发热是血液病患者的常见症状，且血流感染致死率高，田磊等[10]的研究显示，我国血液病患者血流感染病死率高达38%，所以当患者不明原因高热时常送血液培养以明确感染性质，因此血标本在MDRO的样本中也占较大比例。近年来由于抗生素的广泛应用，耐药菌株日益增多，尤其耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)具有发生突变的青霉素结合蛋白(PBP2a)使细菌与β-内酰胺类抗菌药物的结合力下降，从而表现出对抗菌药物耐药[11]，已成为最严重的耐药菌珠之一。本研究对病原菌种类的分析中显示，MRSCN在中性粒细胞缺乏患者中的检出率最高，占40.4%，这与常文娇等[12]的研究一致，因凝固酶阴性葡萄球菌是最常见的污染菌，也是导管相关性血流感染的重要病原菌之一，不仅可定植于人体皮肤，也可定植于导管等装置，而血液病患者治疗过程中接受的侵入性操作较多，如骨髓穿刺、导管置入等。MDRO患者多在药敏结果回报后使用抗生素治疗，护士在此过程中，应详细了解患者过敏史，特别是青霉素过敏史，以协助医生用药，因此，正确地认识血液病患者MDRO感染的特点，可促进护士更有效地参与到抗菌药物的管理中。

本研究显示，MDRO感染患者最高住院次数达22次，总住院时间长达(31.77±14.12)d，而患者住院时间越长，越容易感染MDRO[13]，因医院环境复杂，是诸多病原菌集合场所，而患者暴露在病原菌环境中时间越多，感染风险越高[14]。发热也为粒缺患者MDRO感染的危险因素，国外近期的一项研究强调了微生物筛查在粒缺伴发热患者中的重要性，提出对于此类患者，不仅应行血液培养，还应反复进行鼻、口腔和直肠的拭子检查，因患者持续发热可能是MDRO定植的迹象[15]。造血干细胞移植后患者免疫功能低下，极易发生MDRO感染[16]，当发生慢性移植物抗宿主病(GVHD)时，患者常发生皮肤干燥脱屑、慢性肝病、腹泻、感染等，这些症状均可导致患者对真菌及细菌感染的易感性增高，从而导致发生MDRO的概率增加[2]，尤其是HSCT后复发的患者，感染的严重程度更高[17]，对于此类患者，应做好保护性隔离，并加强对症及支持治疗，做好易感部位的卫生，减少感染的概率。本研究表明，留置引流管也为MDRO感染的危险因素，考虑是由于引流管创口与外界相通，病原菌可能通过创口感染了引流管，出现MDRO的定植生长，且引流管个数越多、留置时间越长，感染的概率越高[18]，因此，临床工作中应加强管道的消毒及管理。长期住院患者伴免疫功能低下时，更易再次发生感染[19]，因此，既往感染过MDRO也为中性粒细胞缺乏患者感染MDRO的危险因素。住院时间的延长，不仅增加了患者的医疗负担，也造成了医疗资源的浪费，建议科室加强住院患者的管理，优化工作流程，充分发挥多学科协作的优势，加强临床科室与医技科室之间的配合与协作，提高患者的诊治效率及诊疗质量，并鼓励患者在治疗康复期间转至基层医院治疗，节约医疗资源的同时缩短患者住院时间，预防和减少MDRO的发生。

本研究中MDRO感染患者经过积极治疗，大部分预后较好，仍有27.6%的患者发生恶化及死亡，且死亡患者多为HSCT后患者。有研究表明，HSCT后患者中性粒细胞减少期间发生的感染治疗难度大，病死率较高，高达25%，MDRO感染后导致的病死率更高[20]。因此，临床工作中，应积极主动预防和控制MDRO，除加强抗生素的管理及合理使用外[21]，设计和实施综合感染控制方案也可有效降低MDRO的感染率，改善患者的预后，而有效的感染控制方案应包括环境清洁、有效隔离、加强手卫生、宣教及培训等[22]。患者飞沫或分泌物等易造成病床周围环境和物体表面污染，而MDRO能够在环境中存活数天甚至数周，易造成交叉感染[23]，因此，环境卫生是有效预防MDRO感染的重要组成部分。接触预防措施对于预防MDRO的传播也至关重要，但近期有学者认为它的价值应重新评估，因有调查表明，接触隔离的患者接受医生和护士的检查少于不隔离的患者，即使在接受检查时，持续时间也比较短，导致可预防的不良事件更频繁地发生，且隔离可能导致患者的焦虑及抑郁患病率增加[24]，因此对于MDRO的患者除应在治疗上加强关注外，还应加强心理护理。有调查表明，我国患者及家属对MDRO感染防控措施知晓率仅为39%[25]，手卫生作为有效切断经手传播MDRO途径，却仅有11.53%的患者家属认为洗手可以预防交叉感染，在洗手(七步洗手法)和干手方式等相关知识方面认知度更低[26]，而接受MDRO信息有助于其做出正确的医疗选择，改善医疗质量。因此，不仅要做好医护人员的相关培训，提高医务人员手卫生依从性，还应关注家属、护工及保洁员的培训及手卫生情况。为更好地落实综合感染控制方案，可制定措施落实督查表对医护人员进行跟踪检查落实，必要时采取多学科协作管理模式，实施MDRO综合感染控制措施，有效降低耐药菌株的产生，减少细菌耐药性[27]，以更好地防控MDRO感染。

中性粒细胞缺乏患者感染MDRO的种类较多，样本检出种类也较多，医护人员应提高认识，对于造血干细胞移植后、留置引流管及既往感染过MDRO的患者，可进行早期监测及筛查，除启动适当的抗生素治疗外，还应采取适当的隔离及防护措施，必要时转移至重症监护病房治疗，以更好地进行管理，避免患者之间的传播。

利益相关声明：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程中，不存在利益冲突。

作者贡献说明：许汇娟、钟慧群构思并设计研究思路，姚晶晶、向丽、姚嘉丽收集并整理数据，许汇娟、姚晶晶共同分析实验数据并撰写论文，许汇娟、钟慧群对此文负责。