阿司匹林联合尤瑞克林治疗急性脑梗死的临床疗效及患者Hcy、hs-CRP、IL-6等指标情况观察

摘要：目的：探讨阿司匹林联合尤瑞克林治疗急性脑梗死（ACI）的疗效及安全性。方法：选取我院在2016年2月至2017年1月收治的54例急性脑梗死患者，按照随机数字表法平均分为观察组和对照组，对照组给予奥扎格雷钠80mg静脉滴注，qd;阿司匹林肠溶片首剂300mg，口服，qd，而后以100mg口服，qd，维持治疗;观察组在此基础上给予尤瑞克林15PNA，静脉滴注，qd;14天为一疗程;观察两组患者临床疗效，治疗前后Barthel、NIHSS评分，Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平，不良反应发生情况。结果：（1）观察组临床总有效率高于对照组（p<0.05）;（2）神经功能缺损及生活能力评分：两组患者治疗后NIHSS及Barthel与治疗前比较改善明显（p<0.05）;观察组NIHSS评分明显低于对照组，Barthel指数评分明显高于对照组（p<0.05）;（3）相关因子水平：治疗后两组患者Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明显低于治疗前（p<0.05）;观察组Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明显低于对照组（p<0.05）;（4）不良反应情况：治疗后观察组不良反应发生率与对照组差异不大（p>0.05）。结论：阿司匹林联合尤瑞克林在治疗急性脑梗死中疗效显著，安全可靠，能够有效保护血管内皮，值得临床推广。

关键词：阿司匹林;尤瑞克林;急性脑梗死;临床疗效;安全性分析

【中图分类号】 R743 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）07--02

前言

急性脑梗死（ACI）又称急性缺血性脑卒中，是指脑组织因缺血、缺氧引起的坏死软化导致的神经功能缺损综合征，占全部脑卒中的60%～70%[1]。随着我国人口老龄化的加剧，ACI发病率逐年升高，调查显示[2]，青年脑卒中发病率约为6/10万～20/10万，40岁以下的脑卒中患者占全部脑卒中的10%～20%。ACI的高死亡率、高致残率严重影响着患者的健康及生活质量。临床上急性脑梗死的治疗原则是[3]尽早使闭塞血管再通，改善血流灌注状态，挽救缺血半暗带，避免神经功能缺损。一旦脑组织发生缺血梗死，而梗死灶会引发一系列炎症反应，研究表明[4]，缺血后的脑组织会产生多种炎症因子，导致内皮细胞损伤和白细胞激活等，并促进黏附因子的表达，多种因素共同作用促成了缺血性损伤向炎症性损伤的转变，进而导致梗死灶扩大，加重神经功能缺损。在治疗急性期腦梗死的药物中，抗血小板聚集药物阿司匹林和溶栓药物重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA）已被各国指南推荐为A类证据，I级推荐使用的药物[5]，其他药物尚达不到A级证据、I类推荐水平，阿司匹林具有抗炎镇痛、抗血小板聚集的作用，在体内能够很好的抑制血小板活化因子的活性，降低血液粘稠度，已被广泛应用于临床。但rt-PA作为美国食品及药品管理局（FDA）证实批准应用于急性脑梗死治疗有效的药物，由于其应用时间窗的限制及颅内出血的风险，无法很好的消除机体炎症反应及促进神经功能的恢复[6]。近年来，尤瑞克林作为我国自主研发的对抗脑梗死的新药，在改善梗死灶血供、减轻炎症反应方面展现出良好的效果[7]。报道表明[8]，其能够有效扩张缺血部位的细小动脉，提升脑组织缺血区血流量。但由于其应用于临床时间较短，国内针对尤瑞克林的有效性、安全性研究较少，本研究选取我院收治的急性脑梗死患者，采用前瞻性随机对照研究方法，观察尤瑞克林在治疗急性脑梗死中的临床疗效和安全性，报告如下。

1.资料与方法

1.1临床资料选取我院在2016年2月至2017年1月收治的54例急性脑梗死患者，男39例，女15例，年龄41～73岁，平均年龄（60.3±4.9）岁，发病时间6～24h，平均（10.7±2.5）h，纳入标准：符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2010）》中的诊断标准[9];均经颅脑MRI证实为缺血性脑卒中;均为首次发病;NIHSS评分在4～20分之间;患者及家属知情同意并签署同意书。排除标准：短暂性脑缺血发作者;既往脑梗死遗留神经功能障碍者;合并颅脑肿瘤、感染、脑出血、脑外伤等疾病者;合并严重的心肝肺肾功能障碍者;2周内服用ACEI类药物者;合并凝血功能障碍者;对尤瑞克林过敏者;患者及家属不同意做此研究者。本研究上报医院伦理委员会并获得批准。按照随机数字表法分为观察组和对照组，各27例，两组患者在性别、年龄、发病时间、NIHSS评分等基线资料方面比较差异无统计学意义（p>0.05），具有可比性，见表1。

1.2方法两组患者均给予营养神经、扩血管、降颅压等处理，对合并高血压、高脂血症、糖尿病患者给予控制血压、降血脂、控制血糖等治疗;对照组给予奥扎格雷钠（山西恒大制药有限公司，国药准字：H20067342，规格：40mg/支）80mg静脉滴注，qd;阿司匹林肠溶片（德国拜耳公司，国药准字：J20080078，规格：100mg/片）首剂300mg，口服，qd，而后以100mg口服，qd，维持治疗;观察组在此基础上给予注射用尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字：H20052065，规格：15PNA/瓶）15PNA，静脉滴注，qd;两组均14天为一疗程。

1.3观察指标（1）采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、日常生活能力指数（Barthel）分别于治疗前后对患者神经功能缺损情况、日常生活能力进行评分;（2）于治疗前、后早晨6：00，空腹采集患者静脉血5ml，EDTA抗凝剂抗凝，采用ELISA法测定白介素-6（IL-6）、单核趋化蛋白-I（MCP-I）、超敏C反应蛋白（hs-CRP），采用荧光偏振免疫法检测血清同型半胱氨酸（Hcy）;设备与试剂：低温高速离心机（Eppendorf公司），全自动生化分析仪（型号：Dxc600，美国贝尔曼库尔特公司），ELISA试剂盒（上海酶研生物科技有限公司）;（3）不良反应情况：记录患者在治疗期间出现恶心呕吐、头晕耳鸣、胸闷心慌、皮肤黏膜出血、皮肤过敏等情况。

1.4疗效判定[10]采用四级评定制，痊愈：治疗后NIHSS评分减少91%～100%，临床症状全部消失，生活能够自理;显效：治疗后NIHSS评分减少46%～90%，临床症状基本消失，患者日常生活大部分能够自理;有效：治疗后NIHSS评分减少18%～45%，临床症状和体征部分改善，日常生活部分自理;无效：治疗后NIHSS评分减少0%～17%，临床症状体征改善不明显，日常生活不能自理。临床总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5统计学分析采用SPSS21.0软件进行分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用X2检验，等级资料比较采用秩和检验，设检验水准0.05，p<0.05差异具有统计学意义。

2.结果

2.1两组患者临床疗效对比

观察组临床总有效率高于对照组（p<0.05），见表2。

2.2两组患者NIHSS、Barthel评分比较

两组患者治疗后NIHSS及Barthel与治疗前比较改善明显（p<0.05）;观察组NIHSS评分明显低于对照组，Barthel指数评分明显高于对照组（p<0.05），见表3。

2.3两组患者炎症因子水平比较

治疗后两组患者Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明显低于治疗前（p<0.05）;观察组Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明显低于对照组（p<0.05），见表4。

2.4两组患者不良反应比较

观察组不良反应发生率与对照组差异不大，无统计学意义（p>0.05），见表5。

3.讨论

2015年中国脑卒中防治报告指出，脑卒中已成为我国居民死亡的首位原因，在世界范围内，缺血性脑卒中是威胁人类生命安全的第三大因素，其高致残率、高死亡率一直以来严重影响着患者的生命安全和生活质量。目前临床上对于缺血性脑卒中治疗的办法不多，虽然2010年中国脑血管病防治指南明确指出抗血小板和溶栓治疗在ACI中具有可靠疗效，但由于溶栓治疗时间窗窄，以及溶栓带来的颅内出血风险极大的限制了溶栓药物的应用范围，对于发病时间超过6h的患者，在经历早期抗血小板聚集、抗凝、清除自由基、改善循环等治疗后，仍遗留较多的神经功能缺损症状[12]。另一方面，大量研究表明[13]，脑组织在缺血后会发生一系列的炎症反应，扩大缺血半暗带的范围，加重神经功能缺损情况。这一系列炎症反应包括内皮细胞-白细胞粘附分子和蛋白水解酶的激活、细胞因子的释放、促炎细胞因子和趋化因子的生成，多种因素共同作用产生的级联反应，加重脑组织损伤。其中主要的炎症因子有：（1）单核趋化因子-I（MCP-I），为主要的致炎症细胞因子，其主要生物学功能史趋化并激活单核巨石细胞，并使之在脑梗死核心部位聚集;MCP-I还可通过活化NF-KB信号通路进一步促使其他炎症因子和细胞粘附因子聚集，增强已有的炎症反应;（2）IL-6、hs-CRP：调节性细胞因子信号通路可介导神经胶质细胞激活、增生，以及外周免疫细胞募集至梗死部位，另外还可与小胶质细胞及巨噬细胞共同激活相关炎症因子IL-6、IL-8等，加重脑组织损伤;研究表明[14]，超敏C反应蛋白可以加速急性脑梗死病情的进展。研究一种能够改善患者血液循环、减轻炎症反应及促进神经功能恢复的药物是临床亟需解决的问题。

尤瑞克林是我国自主研发治疗急性脑梗死的一类新药，经《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2010年版）》推荐用于脑梗死急性期治疗，近年来广泛应用于临床。尤瑞克林其本质为从新鲜人尿液中提取的一种由238个氨基酸组成的蛋白水解酶，称为人尿激肽原激，能够在体内将激肽原转化为激肽和血管舒张素。国外研究表明[10]，尤瑞克林能够有效舒张离体小动脉，抑制血小板聚集、增强红细胞变形能力和氧解离能力。国外动物实验研究表明[11]，对麻醉后的狗注射尤瑞克林后可以明显增加其椎间、颈总、股动脉的血流量，舒张脑血管、增加脑血液中血红蛋白含量;对家兔颈内动脉中注入玻璃珠人为造成脑损伤后，静注尤瑞克林显示，其可降低脑损伤面积的扩展，改善损伤组织葡萄糖摄取能力和氧摄取能力，减轻炎症损伤。分析尤瑞克林的作用机制为：（1）组织型激肽原酶是一种丝氨酸蛋白水解酶，可使激肽原释放具有舒血管效应的激肽，选择性扩张缺血脑组织微血管，具有改善局部脑血流量，减少缺血半暗带作用;（2）尤瑞克林通过抑制神经细胞凋亡，促进脑缺血后神经干细胞增殖、迁移、分化，在一定程度上起到神经修复的作用;（3）尤瑞克林能够增强纤溶活性、抑制血小板聚集反应，抗氧化，改善内皮功能，抑制单核细胞趋化因子蛋白水平升高和相关炎症因子水平。

本研究结果数据说明：尤瑞克林能够有效改善神经功能缺损情况，提高患者生活自理能力;其次，观察组Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明显低于对照组，国内研究表明[15]，HCY≥10μmol/L是引起动脉硬化的独立危险因素，而动脉硬化又是导致急性脑梗死的直接原因，所以应用尤瑞克林降低Hcy水平能够降低ACI发生的风险;药物安全性方面，观察组与对照组不良反应情况比较差异无统计学意义（p>0.05），说明使用尤瑞克林在治疗错过溶栓最佳时间窗的急性脑梗死患者方面是安全有效的。但我们应看到本研究自身存在的缺陷：（1）样本量较小，结果存在一定局限性;（2）本研究为随机开放对照研究，没有设置单双盲对照，患者可能会因心理因素对最终评分产生一定偏移;（3）本研究时间为14d，对于其远期的神经功能恢复情况及侧支循环建立情况的效果尚无研究。

综上所述，在常规阿司匹林治疗基础上联合尤瑞克林治疗急性脑梗死，能够有效提高临床疗效，改善患者神经功能缺损，减轻缺血脑组织炎症反应，且不良反应少，值得临床推广。

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作者简介：黄靓（1992-09-），女，广东惠州人，硕士，研究方向;脑血管，工作单位。