发热感染相关性癫痫综合征研究进展

黄致敬?黄月艳

摘要： 发热感染相关性癫痫综合征（febrile infection relatedepilepsy syndrome FIRES）为灾难性癫痫性脑病，与急性脑炎合并难治性重复性部分性癫痫、暴发性炎性反应癫痫综合征等病症属同一病种。目前对FIRES的发病机制尚不清晰，与炎症介导、免疫机制可能存在一定联系。这一疾病的早期诊断困难，治疗效果不佳，预后差。近几年，关于FIRES的研究成为国内外学者关注的热点。本文从临床检查、诊断鉴别、治疗及预后等方面对其进行了综述。

关键词：发热 感染 癫痫 综合征 综述

【中图分类号】 R742.1 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）08--02

近几年临床对发热感染相关性癫痫综合征（FIRES）的认识逐渐增加，其属于一种比较罕见的严重癫痫性脑病[1-5]。目前对于这一病症的发病机制尚不明确，诊断上也缺乏特异性的生物标志物，多依据临床表现等进行判断，误诊率较高[6]。近期有研究显示，Th1相关促炎性细胞因子、趋化因子等可能为其特异性生物学标志物，脑电图的急性期特征表现对其临床早期诊断具有重要帮助[7-10]。关于FIRES的治疗，也是存在较大的困难，多需积极重症监护治疗，近几年有报道显示生酮饮食以及一些免疫治疗可获得比较理想的治疗效果。本文出于对FIRES进行了解的目的，从临床检查、诊断鉴别、治疗及预后等方面对其进行了综述，详见下文。

1 病因概述

关于FIRES的发病机制研究显示，其可能与炎性反应存在密切的联系。曾有学者经研究发现，FIRES患儿脑脊液促炎性细胞因子/趋化因子谱相较于脑炎等疾病存在明显不同。FIRES患儿脑脊液中Th1细胞相关促炎性细胞因子、趋化因子相对于对照组或健康组患儿，水平显著升高。由此推断炎症多发生在中枢神经系统，与潜在病因学存在一定的联系。FIRES可能为中枢神经系统爆发性炎性反应造成的一种损伤的级联反应。另有研究发现，部分FIRES患者的发病是受到免疫活化造成的。自身免疫抗体的一些阳性发现，被假设成FIRES的发病机制，部分患者经免疫治疗，病情得到明显好转，由此推断并支持了免疫机制在FIRES发病中的作用。除此外，还有关于遗传、感染、代谢、海马成熟机制等也被提出，其可能与FIRES的发病存在联系，但目前尚未得到科学实验证实，关于FIRES的发病机制尚未完全清晰。

2 临床表现

FIRES的临床表现以发热、头痛为主，除此外还有惊厥、意识障碍等合并症出现。一般情况下，患儿在病程中均会出现惊厥的表现，并且多在发热的3-4天后发生，呈现出全面性发作。对于急性期的患儿，惊厥发作呈现出局灶性表现，而惊厥持续状态或者是频繁发作的中位时间在19天左右。患儿意识障碍的中位时间在4天左右，持续意识障碍的中位时间为39天左右。关于发热，一般病程在1周内，患儿发热的峰值为39.4℃左右，发热时间大概在41天左右。

3临床检查

3.1 实验室检查

现阶段针对FIRES尚无有效脑脊液、血清学标志物可用，随着研究的逐渐深入，脑脊液促炎性细胞因子、趋化因子可能对FIRES的诊断起到特异性标志物的作用。

3.2 脑电图检查

近期的研究显示，在FIRES诊断中，急性期脑电图检查具有一定的临床价值。曾有学者对14例FIRES患儿的脑电图资料展开了回顾性分析，最终发现，急性期的脑电图有以下特征：发作最初短暂，不频繁，逐渐演变为持续状态;后续会观察到与δ刷状波相类似的β-δ复合波;最后，呈现出特征性脑电图模式，一般呈现持续局灶性快波，而后发展为节律性的棘波或棘慢复合波[11]。

3.3 影像学检查

脑磁共振成像检查在FIRES诊断中，需要注意与大脑相关结构异常至顽固性癫痫持续状态鉴别。曾有学者指出，在FIRES急性期，约有半数左右的患者核磁共振检查结果正常。FIRES患者脑核磁共振信号异常主要发生在颞叶，在基底节、岛叶、丘脑等处也可发生，还有局灶性或者是弥漫性脑水肿、异常的软脑膜强化等特征表现出来。如上述脑磁共振改变者，会有超过80%的患者出现广泛性全脑萎缩，以及颞叶、大脑皮层、海马、基地神经节信号发生异常，极少患者有可逆性改变[12-13]。有学者指出，脑室周围白质呈现出局灶性异常信号，提示患者的病变广泛、预后差[14]。

4 诊断及鉴别

4.1 诊断

目前在FIRES的共识上，主要以非特异性的诊断为主。部分患儿开始表现为轻微非特异性发热性疾病，以上呼吸道感染、胃肠炎常见，在24小时到2周后发生癫痫发作，迅速恶化、频繁发作，表现出难治性癫痫持续状态[15-18]。反复惊厥发作的患儿可伴随发热或不伴随发热。急性期发作可持续数天甚至是数月，中位持续时间大概在3周左右，逐渐发展至难治性癫痫、神经系统损害的弥漫期，在此期间多无缓解期[19]。

4.2 鉴别诊断

FIRES仍为排他性诊断，多数患儿需以热敏性癫痫持续状态鉴别。在对FIRES进行诊断时，初步临床评估意义重大，开展广泛性的检查是必要的，特别需要与癫痫持续状态急性发作相关疾病鉴别。如在急性播散性脑脊髓膜炎、边缘性脑炎与FIRES鉴别时，需要影像学、脑脊液常规、免疫因子、血液检查、临床诊断检查等，进一步鉴别[20-21]。

5 治疗及预后

5.1 生酮饮食

现阶段针对生酮饮食的机制尚未得到明确定义。但有研究显示，生酮饮食可以产生明显的抗癫痫的作用，同时具有抗炎、神经保护的作用。多项研究证实，FIRES患者实施生酮饮食干预，可以获得良好效果[22]。2018年，国际生酮饮食研究小组已达成共识，生酮饮食可以作为FIRES治疗的有效方法[23]。FIRES患儿生酮饮食治疗在急性期、长期治疗中均可以應用，可以将其作为一线治疗手段。但是这一内容需要开展更多的前瞻性研究，以得到进一步的验证[24-25]。

5.2 免疫治疗

研究显示，免疫、炎症等与FIRES存在因果关系，并且FIRES的诊断方式属于排他性诊断。目前免疫治疗的使用相对比较广泛，包括一线治疗、二线治疗，上述均在临床试验阶段，部分结提示有效[26-27]。有学者在临床前期研究得知，FIRES与神经炎症、氧化应激反应等存在一定联系，干扰IL-1β途径的抗炎药物对FIRES的治疗有效，并且单酰甘油脂肪酶抑制剂、嘌呤能2X7受体拮抗剂，可以作为癫痫持续状态的一种快速抗炎治疗药物的候选药物[28-30]。

5.3抗癫痫治疗

5.3.1抗癫痫的治疗

研究发现，绝大多数FIRES均需进入ICU治疗，FIRES患儿在 ICU 的住院时间、呼吸机使用时间均较长，说明 FIRES 患儿需要呼吸支持及重症监护的时间较长，分析其与FIRES 患儿急性期严重、长期的难治性局灶性癫痫发作需使用多种 AEDs、麻醉剂及爆发抑制性昏迷治疗等因素存在联系。FIRES急性期治疗多需联合多种治疗方式。在癫痫活动高峰期，患儿对几乎所有AEDs 、麻醉药物均存在明显耐药，因此急性期 FIRES 对AEDs、BSC的使用种类较多。

5.3.2癫痫持续状态的药物治疗

研究发现，在对FIRES开展药物治疗时，针对癫痫持续状态时，大多数的ADEs治疗均无效。一线治疗多会将苯二氮卓类药物作为首选，譬如劳拉西泮、地西泮、氯硝西泮。除此外巴比妥类、左乙拉西坦、奥卡西平、丙戊酸、托吡酯等同样也可作为一线治疗药物，供临床选择。二线治疗可选择使用麻醉剂，给予患者咪达唑仑、硫喷妥钠、戊巴比妥等静脉注射。这一治疗方案为诱导昏迷性治疗，固治疗阶段需要行持续脑电监测，以了解惊厥控制情况，同时积极给与循环、呼吸的支持治疗。可作为难治性癫痫持续状态的标准治疗手段，但是其仅可以达到短暂抑制的效果，若是药物减量，会增加复发的发生率，并且对患者长期预后不会产生改善。

5.4发热感染相关性癫痫综合征预后

近几年有研究显示，大麻二酚可能为治疗癫痫的一种有效药物。其作用机制为：大麻二酚能够使大脑中谷氨酸、氨基丁酸的突触传遞减少，从而减少兴奋性神经递质的释放，有效提高癫痫的发展阈值，降低癫痫发作率。曾有文献报道，7例FIRES患者经上述治疗，有6例急性期、慢性期癫痫发作频率以及持续时间均得到显著改善。对于FIRES而言，其神经系统病变多数为单相的、不可逆的。急性期后，多数患者会存在慢性难治性癫痫、严重的神经系统后遗症，并且在合并感染时，可能会诱发癫痫持续状态。曾有学者指出，FIRES的死亡率在11%-30%之间。经长期随访调查也发现，在FIRES幸存者中，仅有26%-34%的患者具有正常或者是临界的认知水平，有28-48%的患者出现了严重精神发育迟滞，甚至是植物状态。几乎所有病人遗留难治性癫痫病。

6 小结

FIRES为灾难性癫痫性脑病，与急性脑炎合并难治性重复性部分性癫痫、暴发性炎性反应癫痫综合征等病症属同一病种。目前对FIRES的发病机制尚不清晰，与炎症介导、免疫机制可能存在一定联系。这一疾病的早期诊断困难，治疗效果不佳，预后差。应引起临床医生的重视，展开深入的研究，已获得更多知识，为临床诊断和治疗提供参考。

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