Wnt5a调控牙源性干细胞作用的研究进展

郑晓容?王金华

摘要：牙源性间充质干细胞在干细胞治疗中发挥关键作用。生长因子刺激细胞增殖、分化和预防凋亡，决定干细胞命运。Wnt5a 是一种分泌性糖蛋白，参与牙胚发育和牙组织形成。本文对Wnt5a对牙源性干细胞的调控作用及相关机制进行综述，以期为牙组织工程提供思路。

关键词：牙源性干细胞;Wnt家族成员5a;牙髓根尖周炎;牙周炎

【中图分类号】 R781.31 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）08--02

Abstract： The odontogenic MSCs play a key role in stem cell-based therapies. Growth factors are involved in stimulating cell proliferation， differentiation， and preventing apoptosis， thus determining progenitor cell fate. Wnt5a is involved in the development of tooth embryos and tissue structure formation of the tooth. In this paper， we review the regulatory role of Wnt5a on odontogenic stem cells and related mechanisms， to provide ideas for tooth tissue engineering.

Key words： Odontogenic stem cells; Wnt5a; Periapical pulpitis; Periodontitis; Tissue engineering

牙源性干细胞具有间质干细胞特征如成纤维细胞样结构、表达间质干细胞特征表面抗原、克隆形成、多向分化和免疫调节功能[1]。包括牙髓干细胞（DPSCs）、牙囊干细胞（DFPCs）、牙乳头细胞（SCAP）、牙胚干细胞（TGSCs）、牙周韧带干细胞（PDLSCs）、脱落乳牙牙髓干细胞（SHED）、牙龈来源间充质干细胞和牙槽骨来源干细胞。

Wnt5a广泛表达于牙发育各个阶段，同时在牙髓根尖周炎、牙周炎等病理状态下调控细胞的增殖、分化、迁移等生物行为。本综述重点介绍目前对Wnt5a在常见牙源性干细胞生理和病理状态下的调控，以及在牙周组织再生中的作用。

1. Wnt5a信号和功能

Wnt5a 是一种分泌糖蛋白，属于非经典 Wnt 家族，结合酪氨酸激酶样孤儿受体（RoRs）、卷曲受体家族（Fzd 受体）和共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白（Lrp）5 和 6，通过非经典信号通路包括平面细胞极性通路、钙离子通路调控细胞增殖、迁移和分化。Wnt5a在牙齿发育中参与调节牙齿的形态、大小、组织结构[3]。

2. Wnt5a 对DPSC的调控

牙齿发育过程中，Wnt5a在牙间质中的表达非常突出。hsa-miR-516a-3p在DPSC中高表达，Wnt5a作为其靶蛋白参与对DPSC的生物过程的调控。DPSC的成骨成牙本质分化能力对于牙体组织的修复、改建、再生是一个关键因素，有研究发现，Wnt5a参与了DPSC分化的调控[4]，Wnt5a的表达下降伴随着DPSC分化能力降低。

牙髓炎是牙髓组织的炎症性疾病，Wnt5a通过MAPK/-P38/ERK通路上调IL-17的表达，从而促进炎症的进展[5]。此外，Wnt5a可以激活PCP的核心成分Vangl2，通过调节炎症细胞因子/化学因子来抑制炎症反应[6]。说明Wnt5a参与抗炎与促炎的调节。脂多糖作为一种细胞内毒素，通过Toll样受体4、骨髓分化因子88、磷脂酰肌醇3-OH激酶/AKT和NF-Kappa B途径增强人DPSC中Wnt5a的表达[7]，上调NG2+细胞的牙骨质分化能力。总的来说，Wnt5a在生理情况和病理炎症情况下调控牙髓细胞的分化。

3. Wnt5a 对牙周膜干细胞的调控

Wnt5a在牙周膜中的表达受到咬合和咀嚼的生理机械应力调控。Wnt5a及其受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（Ror2）在人牙周膜组织中表达，通过Ror2/JNK信号抑制了PDLSC的成骨分化，防止牙周膜非生理性矿化的发展[8]。

牙周病是由牙周病细菌的炎症免疫反应。 Wnt5a在中重度慢性牙周炎的龈沟液中相较于牙周正常者显著高表达[9]，与临床附着丧失和牙周袋深度呈线性关系[10]，因此Wnt5a的表达在牙周病中具有诊断价值。最近发现幽门螺杆菌与牙周炎的进展相关，Wnt5a在幽门螺杆菌刺激后表达上升，可能参与牙周炎的进展。骨膜素参与牙周病的愈合相关，早期牙周炎中Wnt5a通过CaMKII途径上调骨膜素维持牙周组织平衡[11]。总的来说，Wnt5a与牙周炎的发生发展相关，可以作为诊断和治疗的靶点。

4. Wnt5a对牙囊细胞和SCAPs的調控

Wnt5a自钟形期早期起在牙乳头组织中表达。通过RhoA和JNK信号调控促进SCAPs粘附和焦点粘附复合物（FACs）的形成，抑制迁移[12]，调控细胞成骨分化。

人类DFCs参与形成牙周膜、牙槽骨、牙骨质。Wnt5a的过表达支持DFC的增殖和分化活性[13]。在根尖周炎组织中，Wnt5a的表达明显升高，促进了骨吸收的发展[14]。以上说明Wnt5a参与了DFC的生理性增殖、分化，同时也在根尖周炎症情况下调控牙囊干细胞的分化。

5. Wnt5a与牙周组织再生

牙槽骨具有终身改建的特性，正畸牙移动张力侧的骨重建受到Wnt5a的调控[15]。外泌体参与的无细胞治疗近年来被广泛关注，Nakao发现TNF-α处理的人牙龈来源间充质干细胞的外泌体miR-1260b靶向Wnt5a介导的RANKL通路并抑制其破骨细胞活性，并抑制牙周骨丢失，有望在组织工程领域应用以促进牙周骨再生。

6. 小结

综上，Wnt5广泛表达于牙发育相关的各个组织中，对牙齿发育形态、大小具有决定作用。在生理和病理情况下调控牙源性干细胞的增殖、迁移、分化能力，未来有望在组织工程有更加光明的应用前景。

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作者简介：郑晓容，女，1995-12，汉族，四川自贡，硕士在读，Wnt5a与干细胞分化机制。