艾曲泊帕治疗重型再生障碍性贫血的研究进展

林陈珺?洪子睿?张宇?沈建平

摘要：再生障碍性贫血（AA）是由多种病因和发病机制引起的一种骨髓造血功能衰竭性疾病，其中重型再生障碍性贫血（SAA）起病急、病情进展迅速、死亡率高。SAA一线治疗目前多采用标准免疫抑制方案或异基因造血干细胞移植，但部分患者经上述治疗无效或出现复发。艾曲泊帕是一种口服血小板生成素受体激动剂，在难治性SAA患者中取得良好疗效。近年来国内外多项临床研究将该药联合标准免疫抑制方案用于不适合移植的SAA患者的一线治疗，收获较好疗效及安全性的同时并未增加其克隆演变风险。

关键词：再生障碍性贫血，免疫抑制剂，艾曲泊帕，安全性，克隆演变

【中图分类号】 R556 【文献标识码】 A      【文章編号】2107-2306（2022）08--01

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是由多种病因引起的一种骨髓造血功能衰竭性疾病，以免疫介导的骨髓造血细胞破坏和外周全血细胞减少为特征[1]。其发病机制传统学说认为与造血干祖细胞（HSPCs）异常、造血微环境支持功能异常及免疫系统功能紊乱损伤造血干祖细胞有关。其中，免疫机制异常对于AA的发生起着重要作用[2，3]。近年来随着二代测序技术的发展，研究者们对AA分子和生物学机制的认识不断深化，对AA发病机制的认识从单纯的自身免疫致病概念转为以细胞遗传学异常、复发性体细胞突变、端粒磨损和免疫失调为特征的多方面病理生理学机制[4]。

AA根据其骨髓衰竭的严重程度可分为重型再生障碍性贫血（SAA）和非重型再生障碍性贫血（NSAA）。SAA起病急，病情进展迅速，多伴血三系明显减低，导致严重感染和出血，死亡率较高。目前SAA的一线治疗方案为造血干细胞移植（HSCT）和以抗人胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）联合环孢素A（CsA）为基础的免疫抑制治疗（IST）。对于年龄>35岁或年龄虽≤35岁但无HLA相合同胞供者的患者首选标准IST方案[5]。但标准IST方案的血液学反应率仅70%左右，且部分患者出现治疗后复发[6]，此外部分患者因个体因素不能接受上述两种治疗，治疗选择局限。

艾曲泊帕（EPAG）作为一种血小板生成素受体激动剂，既往用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜。2012年美国国立卫生研究院（NIH）的一项研究显示，用EPAG治疗对初始IST无反应的SAA患者可获得部分疗效（44%）[7];同时各项研究表明EPAG与造血干细胞上的血小板生成素受体（c?MPL）的跨膜结构域结合，可诱导AA患者的血三系升高进而促进造血[7，8]。2014年美国食品药品监督管理局（FDA）批准EPAG用于治疗对IST没有充分反应的SAA患者。随后，NIH研究者进行了一项前瞻性1/2期试验，将EPAG联合IST方案用于SAA患者的一线治疗，并比较其与标准IST方案治疗的历史对照组的疗效差异以及安全性。2017年该项试验的结果发布[9]：与标准IST疗法的历史数据相比，EPAG联合标准IST方案治疗SAA患者能有效提高血液学反应率，在中位随访时间2年时生存率为97%，复发率和克隆演变发生率与历史数据接近[9]。基于此，EPAG于2018年获得FDA批准用于SAA的一线治疗。

2014年，欧洲血液和骨髓移植协会启动了一项开放、多中心、随机对照的Ⅲ期试验（RACE研究），旨在比较马ATG加CsA联合或不联合EPAG一线治疗初治SAA患者的疗效和安全性差异。该试验共纳入2015至2019年在24个欧洲中心接受治疗的197名成年患者，随机分配至接受IST治疗组（A组，101名患者）和IST联合EPAG治疗组（B组，96名患者）。B组中EPAG在第14天起加入，剂量为每天150mg，持续给药6个月。主要研究终点是3个月时的血液学完全缓解率。近期该试验的最新结果出炉[10]：3个月时A组的完全缓解率为10%，B组为22%;6个月时，A组的总体缓解率为41%，B组为68%;首次应答的中位时间分别为8.8个月（A组）和3.0月（B组）。截至中位随访时间24个月时，两组的不良事件发生率、克隆演变发生率、无事件生存率相似。RACE试验的结果证实在标准IST中加入EPAG可提高初治SAA患者血液学缓解率并缩短响应时间，且不会产生额外副作用，进一步支持EPAG联合标准IST作为不适合移植的SAA患者的一线治疗新选择。

Patel等也于最近更新了上述NIH研究的最新结果[11]，在2期试验中新纳入86名患者为扩展队列，从2012年至2020年累计纳入共178名受试者，中位随访时间延长至4年，研究结果再次证实EPAG促进患者对IST产生更强的早期血液学反应：在6个月时，EPAG-IST组的患者血液学缓解率为81%，而历史对照组为67%;在12个月时，EPAG-IST组的总体缓解率与历史对照组相似（分别为56%和57%）。EPAG降低了无反应患者的比例（历史对照组29%，EPAG-IST组9%）并增加了达到完全缓解标准的患者比例（历史对照组17%，EPAG-IST组39%）。中位随访4年时，总体缓解率为43%，30%的患者保持完全缓解。

在安全性方面，EPAG治疗AA的不良反应多数较轻微，常见报道的有肝功能异常、胃肠道反应、皮疹、出血、血栓形成等[12]。综合欧美研究以及一项中国多中心真实世界调查研究结果，相比于标准IST方案，EPAG-IST方案未导致严重不良反应事件发生率的增加。

克隆演变风险是AA治疗中面临的一大远期难题，历史数据显示AA患者在10年内约15%出现细胞遗传学异常。EPAG可直接激活造血干祖细胞信号通路，而刺激HSPC自我更新和增殖可能潜在地增加克隆演变和随之而来的恶性转化的风险，亦加速端粒磨损，故将EPAG提前至SAA的一线治疗是否会增加克隆演变风险是值得重点关注的问题。前期Thomas等人进行的EPAG治疗难治性SAA的临床研究结果显示多数异常核型演变（87%）发生在EPAG给药后6个月内，包括所有具有7号染色体异常的患者，这提示EPAG可能促使克隆演变的发生提前。

Townsley等于先前发布的NIH研究结果中的中位随访时间为2年，而历史数据显示免疫抑制治疗中克隆演变发生的中位时间为4至6年[9]，Patel等近期发布的[11]对该2期试验的长期随访（4年）结果显示EPAG-IST方案中克隆演变及高风险演变的发生率均不高于历史对照;但在EPAG-IST治疗的患者中，发生高风险演变事件的中位时间更早，这可能与EPAG刺激这些患者预先存在的异常克隆有关，提示在该治疗方案中进行更早、更频繁的骨髓评估的重要性。

截至目前，多项研究的长期随访结果显示EPAG联合IST方案能有效提高初治SAA患者血液学缓解的比例并缩短响应时间，进而降低并发症带来的风险以及其他替代治疗带来的毒性，同时该种手段并不会增加复发及克隆演变风险[11]。在EPAG联合IST取得优异的早期反应之后，应更长期和广泛地应用维持治疗以预防复发，同时我们需要进一步筛选免疫性复发的早期生物标志物并探索和优化系统预防复发的综合手段。

参考文献：

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[5]付蓉.再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）[J].中华血液学杂志，2017，38（01）：1-5.

[6]杨洁茹，王化泉，邵宗鸿.艾曲泊帕治疗再生障碍性贫血作用机制的研究进展[J].中华医学杂志，2020，100（32）：2557-2560.

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[8]Desmond R，Townsley D M，Dumitriu B，et al.Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug[J].Blood，2014，123（12）：1818-25.

[9]Townsley D M，Scheinberg P，Winkler T，et al.Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia[J].N Engl J Med，2017，376（16）：1540-1550.

[10]Peffault De Latour R，Kulasekararaj A，Iacobelli S，et al.Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia[J].N Engl J Med，2022，386（1）：11-23.

[11]Patel B A，Groarke E M，Lotter J，et al.Long-term outcomes in patients with severe aplastic anemia treated with immunosuppression and eltrombopag：a phase 2 study[J].Blood，2022，139（1）：34-43.

[12]Gilreath J，Lo M，Bubalo J.Thrombopoietin Receptor Agonists（TPO-RAs）：Drug Class Considerations for Pharmacists[J].Drugs，2021，81（11）：1285-1305.

作者簡介：林陈珺，女，浙江温州人，硕士，研究方向：血液内科。

通信作者：沈建平。