粉针剂用注射用水初溶的必要性及其稳定性浅析

2022-05-07肖莉娜张建中

上海医药 2022年7期

肖莉娜张建中

摘要目的：提高我院粉针剂药物用注射用水初溶后的稳定性。方法：对我院2020年所有针剂品种进行回顾并统计，其中对粉针剂用注射用水初溶及初溶后的药物稳定性进行分析。结果：发现在粉针剂药物说明书中要求使用注射用水进行初溶的药物品种有53个，占总品种的13%，其目的包括增加粉针剂药物的溶解度、避免输液pH对粉针剂药物溶解造成不稳定结果、避免盐析现象、避免美拉德反应、防止产生同离子效应、防止输液中可能产生不溶性微粒、防止溶血现象的发生。结论：粉针剂药物溶解是制备加药输液稳定性的一个重要步骤，正确使用注射用水对其进行初溶是药学人员必须掌握的专业技能。

关键词粉针剂注射用水初溶稳定性

中图分类号：R926； R952 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2022）07-0078-04

引用本文肖莉娜，张建中. 粉针剂用注射用水初溶的必要性及其稳定性浅析[J]. 上海医药， 2022， 43（7）： 78-81.

Necessity and stability of initial dissolution of water for injection for powder injection

XIAO Li’na， ZHANG Jianzhong

（Pharmacy Intravenous Admixture Service， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To improve the stability of water for injection for powder injection in our hospital. Methods： All varieties of drug injections in our hospital in 2020 were reviewed and statistically analyzed， in which the initial dissolution of water for injection for powder and the drug stability after initial dissolution were analyzed. Results： It was found that there were 53 drug varieties that require the use of water for injection for initial dissolution in the powder injection drug instructions， accounting for 13% of the total varieties， the purpose of which was to increase the solubility of the powder for injection， avoid the salting-out phenomenon， the Maillard reaction and the unstable results caused by the pH value of the infusion solution， and prevent the generation of the same ion effect and the insoluble particles in the infusion solution and the occurrence of hemolysis. Conclusion： Drug dissolution of powder injection is an important step in the stability of drug infusion preparation. Proper use of water for injection for initial dissolution is a professional skill that pharmaceutical personnel must master.

KEy wORDS powder injection； water for injection； initial dissolution； stability

輸液加药包括药物溶解（粉针剂药物）与药物稀释入输液两个工作环节，粉针剂药物初溶解正确与否对于最终加药输液的稳定性至关重要。本文对我院2020年所有针剂品种进行回顾并统计，并对粉针剂用注射用水初溶及初溶后的药物稳定性进行分析。

1 资料与方法

根据药品说明书、《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2015版）、《新编药物学》（第17版）、《临床静脉用药调配与使用指南》《临床静脉用药调配方法与配伍禁忌速查手册》《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）以及相关文献，对我院2020年所有针剂品种进行回顾并统计，其中对粉针剂用注射用水初溶及初溶后的药物稳定性进行分析。

2 结果与分析

发现在粉针剂药物说明书中要求使用注射用水进行初溶的药物有53个，占总品种的13%。

2.1 注射用水初溶的目的

注射用水初溶的目的是让粉针剂药物完全溶解后稀释至输液中，确保加药输液的稳定，减少可能存在的不利因素造成加药输液成品稳定性所产生的影响。

2.1.1 增加粉针剂药物的溶解度

药物由于化学结构的原因，直接溶解于常规输液可能产生溶解不均匀的状况，甚至出现颗粒物。例如多柔比星（阿霉素，深圳万乐药业有限公司）结构中既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺，并有酸性酚羟基和碱性氨基。另外，由于各种输液的pH不同，临床应用中其溶解速度有差异。使用注射用水初溶，药物的溶解度相较于直接加入常规输液溶解都得到了提高，故在临用前，应先用注射用水适量进行溶解，再加入输液中混匀供静脉滴注使用[1]。

该类药物有阿奇霉素[2]（商品名：希舒美）、氨溴索（商品名：兰苏、开顺）、血栓通（商品名：晨钟）等。

2.1.2 避免输液pH对粉针剂药物溶解造成不稳定结果

葡萄糖输液的pH在3.2～6.5，葡萄糖氯化钠注射液pH在3.5～5.5，生理盐水的pH在4.5～7.0[3]，因此部分药物直接用该输液溶解会导致药物的不稳定。而注射用水pH在5.0～7.0之间，偏中性。粉针剂用注射用水溶解后，再稀释至输液中，输液pH对药物的影响较小。例如兰索拉唑（商品名：兰索、兰川、悦康、奥维加）[4]，在酸性条件下不稳定，其结构中的亞磺酰基在酸性溶液中可分解、出现聚合、变色等现象，因此，通常在注射用兰索拉唑的处方中加入一定量的氢氧化钠使其成盐，以营造碱性环境来增加其溶解度。制备注射用兰索拉唑时pH已经高于11，故在配制兰索拉唑时，先用注射用水适量溶解，再与0.9%氯化钠注射液100 mL配伍使用较妥当[5]。

该类药物还有两性霉素B（商品名：欧泊）[6]。

2.1.3 避免盐析现象

盐析是指向某些蛋白质溶液中加入某些无机盐溶液后，可以降低蛋白质的溶解度，使蛋白质凝聚而从溶液中析出的过程。生理盐水离子强度高，直接用其溶解该类药物，会形成盐析而呈白浊。比如乳糖酸红霉素（哈药集团制药总厂）[7]粉针剂，使用前要先用溶剂溶解，溶剂不能选择0.9%氯化钠注射液（生理盐水）。因生理盐水可将乳糖红霉素转变成盐酸红霉素，而盐酸红霉素溶解度小，应选用注射用水溶解，而配成溶液后则加入到生理盐水中静脉滴注。葡萄糖注射液pH为3.2～6.5，偏酸性，乳糖酸红霉素会遭破坏，据测定，葡萄糖pH越低，或注射时室温越高，或两者混合时间越长，红霉素的效价降低越多[8-9]。故最好的方法是将每瓶0.3 g乳糖酸红霉素用5 mL注射用水溶解，然后加入到300 mL生理盐水进行静脉滴注。

该类药物还有注射用尖吻蝮蛇血凝酶（商品名：苏灵）[10]、注射用左旋门冬酰胺酶（日本协和发酵工业株式会社富士工厂）、门冬氨酸鸟氨酸（商品名：瑞甘）。

2.1.4 避免美拉德反应

盐酸万古霉素（商品名：来可信、稳可信）具有游离氨基，能够和含有羰基的化合物之间经缩合、聚合发生美拉德反应而生成类黑精。当直接以葡萄糖注射液溶解盐酸万古霉素粉针或粉针未完全溶解即加入葡萄糖注射液时，盐酸万古霉素的瞬间浓度较高，难以排除美拉德反应发生的可能性。类黑精是成分不确定的聚合物混合体，有研究报道，部分产物具有致敏作用，所以以临用前先用10 mL注射用水溶解0.5 g盐酸万古霉素粉剂，再用100 mL或以上0.9%氯化钠或葡萄糖注射液稀释为最佳[11]。

2.1.5 防止产生同离子效应

两种含有相同离子的盐（或酸、碱）溶于水时，它们的溶解度（或酸度系数）都会降低，这种现象叫作同离子效应。例如用0.9%氯化钠注射液溶解头孢唑林钠（商品名：安斯夫，1 g/2.5 mL）后，于24 ℃下放置，30 min内即有结晶析出；而采用26 ℃放置或增加溶剂量，也只能延迟结晶析出的时间。在同样条件下，用注射用水5 mL溶解时则没有结晶生成。药液中的结晶有时十分细微，不易察觉，但这种结晶和微粒往往会增加用药部位的疼痛和刺激性等[12]。受此效应影响的药物还有头孢孟多酯钠（石药集团中诺药业、重庆天地药业有限责任公司）[13] 、青霉素钠（华北制药股份有限公司）[14]、磷霉素钠（商品名：复美欣）等。

2.1.6 防止输液中可能产生不溶性微粒

在药物治疗过程中，不可避免地会有大量的不溶性微粒进入患者体内，输液中微粒的多少决定着输液的质量。替考拉宁国产制剂（商品名：加立信）与原研制剂（商品名：他格适）最大的区别是国产制剂中不含氯化钠，氯化钠的加入既能满足等渗的要求，又能提高其稳定性，但是氯化钠加入后溶液的澄清度显著下降[15-17]。用注射用水3 mL作为首次药物溶解剂，即可以明显减少泡沫的产生，便于药液抽吸干净[18]，又相对减少输液瓶胶塞穿刺次数，降低输液微粒和热原产生的概率，保证成品输液的稳定性[19]。

2.1.7 防止溶血现象的发生

溶血是指红细胞处于渗透压过低的状态下，水分进入红细胞，引起膨胀以致破裂，严重时可致人发生寒战、高热等现象。

表柔比星（商品名：艾达生、法玛新、力创）在不同浓度氯化钠溶液中均呈红色；10 mg注射用盐酸表柔比星在注射用水1 mL中很快溶解，但在0.9%氯化钠注射液5 mL中缓慢溶解（约30 min全部溶解）。1 mg/mL注射用盐酸表柔比星在0%～0.9% 氯化钠溶液中，其渗透压摩尔浓度由 23 mOsmol/kg升高至335 mOsmol/kg，溶血率由10.1%降低至3.8%，且随着氯化钠浓度升高，渗透压逐渐升高，溶血率逐渐降低。故建议每10 mg注射用盐酸表柔比星首先用注射用水8 mL溶解，再以0.9%氯化钠注射液5 mL以上稀释，使发生溶血的可能性降至最低[20-21]。

2.2 注射用水稀释后药物的稳定性

加药输液稳定性是重要的药物质量指标[22]。本文对部分注射用水初溶药物加入输液后的保存时间进行了查询与汇总（表1）。

3 讨论

许多有机酸类化合物在水中难溶，需要加碱制成的钠盐才能配成溶液，这类注射液与酸性输液混合后，因环境即pH的变化而往往容易产生浑浊、沉淀、效价下降。例如b-内酰胺类抗生素为了增加水溶性，多数与金属离子或生物碱结合成钠盐的形式存在，这类注射液与酸性输液混合后，因环境pH的变化而往往容易产生效价下降，甚至出现浑浊或沉淀等现象。

注射用水是较中性的溶剂，用它先初溶药物，可减少上述现象发生，确保加药输液稳定。从而保证临床的治疗效果，避免产生药物不良事件的发生。

当然，加药输液稳定性不仅与输液pH环境有关，还有其他影响因素。

药师的职责是确保加药输液的稳定，所以正确的药物初溶是药师在药物冲配中的专业性和安全用药的体现。

参考文献

[1] 刘恒戈，张辉文，古拉扎提·木哈买提哈里. 阿霉素在常用输液中的稳定性考察[J]. 新疆医科大学学报， 2001， 24（4）： 357-358.

[2] 陆颖. 注射用阿奇霉素与常用输液配伍的稳定性实验[J].北方药学， 2015， 12（5）： 130； 149.

[3] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2015年版三部）[M]. 北京：中国医药科技出版社， 2015： 1270-1271； 1373.

[4] 夏金云，王源园，曹斌. 注射用兰索拉唑与常用输液的配伍稳定性研究[J]. 中国医药指南， 2013， 11（15）： 424-426.

[5] 李靖，王亚妮，邓国祥，等. 常用质子泵抑制剂配伍稳定性文献分析[J]. 解放军药学学报， 2018， 34（3）： 254-257.

[6] 赵强，汤利荣，何旭. 三种输注方式下注射用两性霉素B配伍5%葡萄糖注射液的稳定性[J]. 临床医学研究与实践， 2020， 5（22）： 114-116； 122.

[7] 蔺建云. 乳糖酸红霉素在临床静脉滴注中的合理应用分析[J]. 中国实用医药， 2012， 7（29）： 137.

[8] 王新宇，蒋睿，张艳仙. 乳糖酸红霉素溶媒选择分析[J].中国处方药， 2021， 19（1）： 42-43.