特殊医学用途配方食品干法工艺中混合机最佳参数的试验研究

刘宝华

青岛圣桐营养食品有限公司北京技术中心，北京101100

0 引言

特殊医学用途配方食品是为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群对营养素或膳食的特殊需求，专门加工配制而成的配方食品[1]。截止到2022年1月统计发现已批准注册的特殊医学用途配方食品多为粉剂，依据《GB 29923—2013 食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品良好生产规范》[2]粉末状产品的生产工艺包括湿法、干法及干湿混合工艺。湿法工艺的特点是能耗大，产品均匀性相对较好，但是生产过程中部分营养素损失较大；干法工艺的特点是能耗低、工艺设备简单，生产过程营养素基本不损失，但其缺点是某些微量元素不易在产品中混匀，影响产品的质量；干湿混合工艺是结合湿法工序步骤将非热敏性物料与水混匀，然后喷雾干燥，对于热敏性的营养组分则通过干混方式加入，最终加工成粉状[3，4]。其中，干法混合即粉粒体混合，是指把两种或两种以上不同物性的粉粒体在外力影响下发生运动方向和速度的改变，使各组分的浓度分布得以均匀化的一种操作[5，6]，是国内特殊医学用途配方食品的常用工艺。

特殊医学用途配方食品在生产过程中会添加不同的营养强化剂，其中维生素、矿物质在产品中的含量为毫克级甚至微克级，同时由于原料物性差别较大，如果混合不均匀将会影响产品的质量，进而影响产品的营养充足性及安全性。因此，营养素强化剂在食物载体中的均匀分布就成为强化食品的重要质量指标[7]。我国和国际上评价混合质量的指标是混合均匀度，变异系数被用于表示混合均匀度，变异系数表示样本的标准差相对于平均值的偏离程度，是一个相对值[8，9]。

原国家食品药品总局2017年第108号公告《特殊医学用途配方食品注册申请材料项目与要求（试行）（2017修订版）》要求特殊医学用途配方食品注册材料中提供工艺研究材料（包括工艺参数确定和工艺验证等）。《特殊医学用途配方食品生产许可审查细则（2019年 第5号）》粉状特殊医学用途配方食品干法工艺中混合工序为生产关键控制环节，其中混合机工艺参数为生产关键控制点，因此，混合机的工艺参数对于特殊医学用途配方食品干法工艺生产至关重要。本文以通过变异系数确认实验室混合机参数为例，旨在为使用干法混合工艺生产特殊医学用途配方食品的企业提供混合机参数确认的思路。

1 试验方法

混合机的主要参数为混料量、混合时间及混合频率，本试验中混合机的参数确认采取单因素试验的方式以变异系数为指标，分别确定混合机的混合时间、混合频率及混料量。

1.1 代表营养成分的确定及检测方法

混合均匀度代表性指标的确定一般遵循以下原则[10]：①属于营养强化剂强化；②检测方法稳定且准确性高；③产品中含量较低且控制范围较窄；④物性差异较大；⑤相似产品或配方在相同生产线上已表现出混合均匀性不太理想的指标。本试验选取的代表性项目及其检测方法见表1。

表1 代表营养成分及检测方法

1.2 材料及设备

麦芽糊精，山东保龄宝生物股份有限公司；复合维生素，北京金康普食品科技有限公司；磷酸三钙，连云港市德邦精细化工有限公司。

三维混合机（NSZ-10L），上海尼尔机械制造有限公司；电子天平，梅特勒-托利多公司；高效液相色谱仪，沃特世科技有限公司；分光光度计，岛津仪器有限公司；原子吸收光谱仪，赛默飞世尔科技公司。

1.3 物料组成

依据原国家食品药品监督管理总局《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2013年第49号）》中“干法生产混合设备应至少保障1:1000的两种物料混合均匀”，以麦芽糊精为基料，按1:1000的比例分别添加复合维生素及磷酸三钙，并按照麦芽糊精、复合维生素、麦芽糊精、磷酸三钙和麦芽糊精的顺序依次投料，各代表营养素的含量见表2。

表2 理论含量

1.4 取样方法

依据《CNAS—GL03 能力验证样品均匀性和稳定性评价指南》[15]《GB/T 10649—2008 微量元素预混合饲料混合均匀度的测定》[16]《GB/T 21122—2007 营养强化小麦粉》[17]《药品GMP指南：口服固体制剂》[18]及相关文献[7]，在混合机出口抽取10 个代表性的原始样品（既包括产品的表层，又包括内部），且首尾两个样品应在开始出料和最后粉尾时取样，每个点取样量相对适中，取样时不允许有任何翻动或再混合。

1.5 计算方法

对所取样产品进行检测，参考GB/T 5918—2008[19]中混合均匀度的计算方法，混合均匀度值以变异系数（CV）表示，CV（%）=标准偏差（S）/平均值（），变异系数越小表明混合均匀度越好，理想混合状态下的变异系数应为零[8]。《GB/T 21122—2007营养强化小麦粉》中强化营养素的混合均匀度变异系数≤10%[17]，原国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写的《药品GMP指南：口服固体制剂》中混合均匀度变异系数的接受标准≤5%[18]，美国食品药品监督管理局（FDA）《混合均匀性取样和评价指南》中混合设备可接受标准为混合均匀度的变异系数不大于5%[20]。

1.6 混合时间确认

依据设备说明书，选取混合机有效参数，固定混合频率30 Hz，以3 kg（有效容积）的混料量分别进行5 min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min的混合试验，每个混合时间结束后均在混合机下粉口抽取10 个样品，分别检测各样品维生素D、维生素E、维生素B1、钙及磷的含量并计算变异系数以确定最优混合时间。

1.7 混合频率确认

在最优混合时间下，以3 kg（有效容积）的混料量分别进行10 Hz、20 Hz、30 Hz、40 Hz、50 Hz的混合试验，每个混合参数结束后均在混合机下粉口抽取10 个样品，进行各样品中维生素D、维生素E、维生素B1、钙及磷的检测，计算变异系数，确定最佳混合频率。

1.8 混料量确认

依据相关研究，混合机装填系数为0.3～0.6[21，22]，实验室三维混合机的最大装载量为5 kg，确定混料量分别为1.5 kg、2 kg、2.5 kg、3 kg、3.5 kg，因此在最优混合时间和混合频率下分别进行混合，并检测各样品中维生素D、维生素E、维生素B1、钙及磷的含量以分析变异系数，确定最佳混料量。

2 结果与分析

2.1 混合时间确认

固定混合机的混合频率30 Hz、混料量3 kg时，各营养素不同混合时间的变异系数见表3，变异系数曲线如图1。

从表3可知，各营养素检测值的平均值均在表2的范围值内。在混合机的混料量为3 kg、混合频率为30 Hz时，由图1可以明显看出，维生素D和维生素E变异系数曲线图随时间呈现先升再降的变化，在混合时间为20 min和25 min时，混合均匀度变异系数较低，主要是维生素D和维生素E为脂溶性维生素，其在特殊医学用途配方食品中的添加形式为包埋颗粒，以及物料的自动分级性和混合过程中内部破坏力等原因，因此随着混合时间的变化，维生素D和维生素E的变异系数曲线图呈现“凸”型；维生素B1为的曲线为“凹”型，主要原因为维生素B1为水溶性维生素，其颗粒小且随着混合时间延长，混合均匀性发生改变，即说明混合时间过短和过长产品的混合均匀性均不好；钙和磷主要来源于磷酸三钙，由于其粒度小会因为静电发生聚集导致物料局部居中，因此混合时间过短，其变异系数较大，随着混合的继续进行物料产生离析，从而使混合均匀度发生变化。结合图1中所有曲线发现，在混合时间20 min、25 min和30 min时维生素D、维生素E、维生素B1、钙和磷的变异系数均在5%以下，但是从节能及曲线的走势确定，该实验室三维混合机的最佳混合时间为20 min。

表3 不同混合时间的变异系数统计

图1 不同混合时间的变异系数曲线图

2.2 混合频率确认

混合机的混合时间20 min、混料量3 kg时，各营养素在不同混合频率的变异系数见表4，曲线如图2。

图2 不同混合频率的变异系数曲线图

从表4可知，各营养素检测值的平均值均满足表2的要求。在混合机的混合时间为20 min、混料量为3 kg情况下，从图2可以看出，所有代表性营养素均呈现先降后升的趋势，主要原因为物料的自动分级性以及混合过程中内部破坏力，因此可以确定混合频率过大会影响混合内部力，进而影响混合均匀度。依据美国食品药品监督管理局《混合均匀性取样和评价指南》中混合设备的可接受标准，可以确定混合机的混合频率为20 Hz和30 Hz，但是在20 Hz时钙的变异系数为4.70%，接近可接受标准（≤5%），因此确定最优混合频率为30 Hz。

表4 不同混合频率的变异系数统计

2.3 混料量确认

在混合机的混合时间为20 min、混合频率为30 Hz时，各营养素在不同混料量条件下的变异系数见表5，变异系数曲线如图3。

表5 不同混料量的变异系数

从表5可知，各营养素检测值的平均值均在表2的范围值内。从图3中可以发现所有代表营养素在不同混料量的变异系数均小于10%，符合GB/T 21122—2007中对混合均匀度的要求，但是在混料量为1.5 kg和3.5 kg时存在部分营养素的变异系数大于5%，因此，说明混合剩余空间过大或过小均会影响产品的混合效果；在混料量为2 kg、2.5 kg和3 kg时变异系数出现无规律波动，但各营养素的变异系数均小于5%，因此可以确定该实验室三维混合机的最适混料量为2～3 kg。

图3 不同混料量的变异系数曲线图

3 结论

通过单因素试验确定三维混合机（NSZ-10L）在混合时间20 min、混合频率30 Hz、混料量2～3 kg时维生素D、维生素E、维生素B1、钙和磷的变异系数均＜5%，同时符合《GB/T 21122—2007营养强化小麦粉》[17]《药品GMP指南：口服固体制剂》[18]和FDA《混合均匀性取样和评价指南》[20]中对混合设备混合均匀度的可接受标准。因此，该设备在混合时间20 min、混合频率30 Hz、混料量2～3 kg的参数下可生产符合《GB 29922—2013食品安全国家标准特殊医学用途配方食品通则》技术要求的产品，并可保证产品的稳定。C