视网膜中央静脉阻塞后发生新生血管性青光眼的危险因素和预测模型建立

郝 静，陈志杰，刘 法，刘 江

0引言

视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是继糖尿病视网膜病变之后第二常见的视网膜血管疾病，可引起视网膜缺血和缺氧，导致黄斑水肿和新生血管形成[1]，与新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)发病存在密切关系，流行病学研究显示与视网膜分支静脉阻塞、半侧视网膜静脉阻塞比较，CRVO发生NVG的风险明显增加[2]。NVG是一种潜在的致盲性继发性青光眼，占所有青光眼的3.9%，以前房角和虹膜处发生新生血管介导的眼内压增高为特征，目前NVG无特效治疗方法，药物治疗和手术干预均难以治愈，最终可导致残存视觉功能的丧失[3-4]。了解CRVO继发NVG的危险因素，有助于早期识别NVG风险并采取干预措施，以延缓NVG进程，鉴于此，本研究通过探讨CRVO后发生NVG的危险因素并建立预测模型，以帮助临床医师客观评估NVG风险，为NVG预防提供理论依据。

1对象和方法

1.1对象选择2016-02/2020-03我院眼科收治的483例527眼CRVO患者，纳入标准：(1)眼底检查、荧光素虹膜血管造影(iris fluorescein angiography，IFA)、荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)提示单侧CRVO，符合CRVO诊断标准[5]；(2)单侧CRVO。排除标准：(1)半侧视网膜静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞；(2)就诊前接受过任何形式的玻璃体内抗VEGF或皮质类固醇治疗的患者；(3)就诊时已出现虹膜新生血管形成或前房角新生血管形成；(4)角膜病，双侧CRVO。所有患者随访至2021-06，统计期间发生NVG情况，NVG诊断标准[6]：房角镜、裂隙灯显微镜或IFA、FFA检查提示出现虹膜或前房角新生血管，且眼内压(intra-ocular pressure，IOP)升高>22mmHg。本研究已经通过了我院伦理委员会批准。患者均知情同意并签署同意书。

1.2方法

1.2.1研究方法收集患者年龄、性别、体质量指数、CRVO类型(缺血型、非缺血型)、青光眼病史、基础疾病(高血压、糖尿病史、高脂血症)、糖尿病视网膜病变病史、首次就诊时裸眼视力(uncorrected visual acuity，UCVA)、首次就诊时IOP、首次就诊时相对性瞳孔传入缺陷(relative afferent pupillary defect，RAPD)、黄斑水肿、视网膜中央厚度、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治疗，手术治疗(全视网膜光凝术、睫状体光凝术)。缺血型CRVO定义为FFA观察到≥10个视盘面积的无灌注区域[7]。RAPD参考文献[8]的方法测量，UCVA采用中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会标准对数视力表检测，IOP采用Goldmann式眼压计测量，视网膜神经纤维层厚度使用Spectralis-OCT检查仪器测量。

1.2.2预测模型建立单因素分析初步筛选CRVO后发生NVG的危险因素，将相关因素纳入多因素Logistic回归模型。根据Logistic回归模型中具有统计学意义变量的偏回归系数赋予分值(偏回归系数/最小回归系数×2，四舍五入取整数值)，建立CRVO后发生NVG的预测模型。采用Hosmer-Lemeshow(H-L)检验模型预测的符合度，受试者工作特征曲线(receiver operator characteristics curve，ROC)评估模型预测的效能。

2结果

2.1CRVO后发生NVG的单因素分析CRVO患者483例527眼中失访15例23眼，随访15～64(中位数35)mo，余468例504眼患者中70例86眼发生NVG(NVG组)，398例418眼未发生NVG(非NVG组)。两组年龄分布比较差异具有统计学意义(P<0.05)，NVG组高血压、缺血型CRVO比例、首次就诊时RAPD、收缩压、首次就诊时IOP均高于非NVG组(P<0.01)，首次就诊时UCVA差于非NVG组(P<0.01)，抗VEGF比例低于非NVG组(P<0.01)，两组其它资料比较均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2CRVO后发生NVG的多因素Logistic回归分析建立Logistic回归模型，以本研究CRVO患者为样本，以是否发生NVG为因变量，单因素分析(表1)中P<0.05的指标为自变量，为提高统计效率并使回归结果清晰，连续数值的自变量按两组总均值进行分段(分层)，转化成两分类变量，各变量赋值均尽可能咨询专业统计人员，参考应变量危险方向进行赋值(表2)。采用逐步后退法进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。最终结果显示缺血型CRVO、首次就诊时IOP≥18mmHg、高血压、首次就诊时RAPD≥0.75logU、首次就诊时UCVA>0.30(LogMAR)是CRVO后发生NVG的危险因素(P<0.01)，抗VEGF治疗是CRVO后发生NVG的保护因素(P<0.01)，见表3。建立预测模型为Logit(P)=2.713+0.468×(高血压)+0.715×(CRVO类型)+0.432×(首次就诊时RAPD)+0.536×(首次就诊时IOP)-0.385×(首次就诊时UCVA)-0.369×(抗VEGF)，该预测模型预测CRVO后发生NVG的准确率(阳性预测率)81.4%(57/70)，预测CRVO后未发生NVG的准确率(阴性预测率)为89.4%(356/398)，总体预测准确率为88.2%(413/468)。

表1 CRVO后发生NVG的单因素分析

表2 变量赋值

表3 CRVO后发生NVG的多因素Logistic回归方程

2.3预测模型评价H-L检验P=0.091，说明预测模型预测结果与实际结果无统计学意义，ROC分析结果显示预测模型预测CRVO后发生NVG的曲线下面积为0.877，95%CI：0.830～0.924，灵敏度为84.3%(59/70)，特异度为88.9%(354/398)，P<0.01(图1)，说明该模型具有较高的判别效能。根据Logistic回归模型中回归系数计算各危险因素预测评分，高血压、CRVO类型、首次就诊时RAPD、首次就诊时IOP、首次就诊时UCVA、抗VEGF 6个危险因素得分依次为3、4、2、3、2、2分，绘制预测评分模型ROC曲线图，曲线下面积为0.844，95%CI：0.790～0.898，灵敏度为78.6%(55/70)，特异度为87.4%(348/398)，P<0.01(图2)，其中当预测评分总分为5时约登指数最高，5分是预测评分模型的临界值。

图1 预测模型的ROC曲线。

图2 预测评分模型的ROC曲线。

3讨论

本研究CRVO继发NVG的发生率为15.0%，Rong等[9]统计结果显示急性CRVO发病后90d内NVG发病率为13%，Al-Bahlal等[10]指出NVG患者中26%由CRVO引起。NVG是一种继发性、难治性、致盲性青光眼，其病因复杂，已知病因达40余种，其中糖尿病视网膜病变、CRVO以及眼缺血综合征是最常见的致病因素[11]。NVG患者中超过95%病例由视网膜缺血引起，CRVO可引起视网膜缺血、黄斑水肿和继发视力丧失，CRVO可诱导大量新生血管相关因子表达，促使眼底、虹膜、房角新生血管和血管纤维膜形成，血管纤维膜阻塞、牵拉房角引起虹膜与小梁网黏连，最终关闭房角，引起IOP升高，IOP升高可进一步加剧视网膜缺血和房角阻塞，加速病情进展，导致残余视力丧失[12]。

本研究回归分析结果显示缺血型CRVO与CRVO继发NVG最为密切，其次是首次就诊时IOP、高血压、RAPD、抗VEGF治疗和首次就诊时视力不佳。在本研究中NVG患者缺血型CRVO占比为44.2%，明显高于非NVG患者的15.6%，Chan等[13]报道缺血型CRVO患者发病36mo的NVG累积发生率高于非缺血型CRVO患者(16.6%vs4.0%)。分析原因为缺血型CRVO可引起血-视网膜屏障破坏，增加静水压和渗透压，引起液体积聚和黄斑水肿，血-视网膜屏障破坏还可导致VEGF合成增加并渗漏到玻璃体液中，促使新生血管形成，因此与非缺血型CRVO相比，缺血型CRVO可导致更严重的视力障碍。

在本研究中NVG组高血压、首次就诊时IOP高于非NVG组，IOP增高是NVG的主要特征，也是引起视力损伤的主要原因，持续高水平IOP可加重视网膜缺血程度和NVG进展。Chen等[14]指出不论是原发性开角型青光眼还是原发性闭角型青光眼，IOP控制不良(>20mmHg)与NVG的发生风险相关。高血压与CRVO继发NVG有关可能的解释为长期高血压可导致视网膜动脉和静脉狭窄[15]，VEGF、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、内皮素-1(ET-1)水平增高，加重血管内皮功能紊乱和视网膜病变进程[16]，在视网膜缺血缺氧影响下更容易形成新生血管，继而增加NVG发病风险。

RAPD是诊断不对称视神经功能障碍的客观、可靠和敏感指标，指的是在同侧光刺激下瞳孔光反射受损，通常是由于同侧视神经功能障碍引起，本研究回归分析显示RAPD首次就诊时RAPD≥0.75logU可增加1.540倍继发NVG的风险，临床报道显示IOP升高的青光眼患者RAPD较正常IOP青光眼患者高，提示RAPD与青光眼IOP增高有关[17]，孙刘琴等[18]报道指出缺血型CRVO患者RAPD高于非缺血型CRVO，说明RAPD与CRVO视网膜缺血程度亦存在密切关系。可见RAPD可反映CRVO继发NVG患者视网膜缺血型损伤程度和IOP增高幅度，因此与NVG的发生密切相关。

视力不佳由原发性青光眼和CRVO所致视网膜损伤等综合因素引起，视力水平越低，表明CRVO对视网膜损害越大，发生NVG的可能性也越大。抗VEGF治疗可减轻黄斑水肿，抑制新生血管形成[19]，进而延缓NVG进展。Al-Bahlal等[10]发现就诊时视力不佳是NVG发病的危险因素，接受抗VEGF治疗可降低NVG发病率，支持本研究抗VEGF治疗和首次就诊时视力不佳与CRVO继发NVG有关的结论。

本研究根据上述危险因素构建预测模型与实际结果拟合良好，经H-L检验和ROC分析证实模型预测效能良好，说明识别CRVO后NVG发生的危险因素有助于预测NVG发病风险，可为临床预防和治疗提供参考。

综上，缺血型CRVO、首次就诊时IOP≥18mmHg、高血压、首次就诊时RAPD≥0.75logU、首次就诊时UCVA>0.30(LogMAR)是CRVO后发生NVG的危险因素，抗VEGF治疗是CRVO后发生NVG的保护因素，临床应高度重视具有高危因素患者的治疗，采取积极地抗VEGF治疗措施，以降低NVG的发生，预防视力丧失。本研究创新之处在于通过大样本数据构建CRVO后继发NVG的预测模型，为临床NVG预防和治疗提供了借鉴之处，不足之处在于病例选取仅限于一个医院，存在选择偏倚，降低结果可信度，尚需进一步采取多中心、前瞻性、随机对照研究证实该结论的可靠性。