经动脉导管局部替罗非班给药对超时间窗急性脑卒中患者的影响

范贵娜， 马俊保， 万东升

(平顶山市第二人民神经内一科，河南 平顶山 467000)

急性脑卒中多由于脑部血流异常损伤脑组织发病，好发于中老年人[1]，分为出血和缺血性两种，其中缺血性脑卒中发病率较高，约占65%[2]。缺血性脑卒中的发病原因是脑部动脉堵塞导致脑部缺血缺氧，目前静脉溶栓治疗为最有效手段[3]。但由于溶栓治疗时间窗(发病时间<6 h)较短，部分患者无法在时间窗内得到救治，超出时间窗的患者静脉溶栓治疗效果及安全性均不佳[4]。对于超时间窗的患者，目前常采用保守治疗，但疗效仍有待改善。有研究[5]发现，替罗非班常应用于时间窗内急性脑卒中患者疗效尚可，但较少应用于超时间窗急性脑卒中患者，其临床效果还需进一步探索。对此，本研究应用替罗非班经动脉导管局部给药，旨在观察其对超时间窗急性脑卒中患者的疗效及血流动力学的影响，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017年9月—2020年9月平顶山市第二人民诊治的80例超时间窗急性脑卒中患者为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各40例。纳入标准：①符合急性缺血性脑卒中诊断标准，临床表现为局灶性神经功能缺损症状且症状体征持续时间>24 h或经影像学检查发现责任病灶并排除脑出血[6]。②超出溶栓治疗时间窗(发病<4.5 h可给予阿替普酶静脉溶栓，发病时间为4.5～6.0 h可给予尿激酶溶栓，发病时间>6.0 h为超出溶栓时间窗)。③患者及家属签订知情同意书。④本研究经医院伦理委员会审批同意。排除标准：①合并出血性疾病。②合并凝血功能障碍。③有溶栓禁忌证。④合并心肌梗死。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 (n=40)

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组均给予保守治疗，包括控制血糖、血压和血脂，保证低盐低脂的清淡饮食，给予活血及保护脑细胞、抗血小板聚集药物，持续7 d后行头颅CT观察治疗效果。观察组使用盐酸替罗非班(鲁南贝特制药有限公司，国药准字：H20090328，

规格：50 mL：12.5 mg)治疗，取50 mL(12.5 mg)加入生理盐水200 mL进行稀释，稀释后浓度为50 μg·mL-1，经动脉导管注射10 mL后，再以10 mL·h-1的速度经静脉微泵泵入，每滴注6 h减少2 mL·h-1；24 h后行头颅CT检查有无脑出血，待药物使用完毕后，后续治疗2组相同。

1.2.2 评估标准及检测方法 ①神经功能。 应用[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)]评估患者的神经功能状况，包括患者的意识、视野及肢体功能等，该表总分为42分，其得分与神经功能障碍程度成正比[7]。②血小板和血液黏度参数。于治疗前及治疗7 d后，分别抽取患者外周静脉血各4.5 mL，加入含有抗凝剂的离心管中，应用玻球法检测血小板黏附率(PADT)，应用光学比浊法检测患者血小板聚集率(PAGT)，采用魏氏法检测患者全血高切和低切黏度。③脑血流动力学指标。应用脑血管血液动力学监测仪和彩色多普勒超声监测患者血流速度[最大值(Vmax)、平均值(Vmean)]和血流阻力[血流灌注指数(PI)、阻力指数(RI)]。

1.2.3 观察指标 比较2组治疗前及治疗7 d、6个月后的NIHSS评分；比较治疗前及治疗7 d后2组患者PADT、PAGT、全血低、高切黏度和Vmax、Vmean、PI、RI水平变化情况；比较治疗7 d内2组药物不良反应(包括血小板降低、牙龈出血、血尿及血红蛋白下降>50 g·L-1)发生情况。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后神经功能指标、血小板和血液黏度参数比较 治疗前，2组患者NIHSS得分、PADT、PAGT、全血低切黏度、全血高切黏度水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d和6个月后，2组NIHSS得分、PADT、PAGT、全血低切黏度、全血高切黏度水平较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后神经功能指标、血小板和血液黏度参数比较

2.2 2组治疗前后血流动力学指标水平变化情况比较 治疗前，2组患者Vmax、Vmean、PI、RI水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d、6个月后，2组患者Vmax、Vmean均比治疗前上升，且观察组高于对照组；2组患者PI、RI水平均较治疗前低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血流动力学指标水平变化情况比较

2.3 2组患者治疗7 d内药物不良反应发生情况比较 治疗7 d内，观察组患者药物不良反应发生率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗7 d内药物不良反应发生情况比较[n=40,n(%)]

3 讨论

溶栓治疗为急性脑卒中疗效最好的治疗手段，但受其高昂价格与严格时间窗限制影响，部分急性脑卒中患者未能接受溶栓治疗，因此选取溶栓治疗的替代手段如抗凝治疗在超时间窗急性脑卒中患者的临床治疗中意义重大。

急性脑卒中患者脑部血液灌注不足，脑部缺血缺氧会造成电解质紊乱，破坏脑组织及细胞，导致神经功能受损[8]。而血小板的聚集和黏附是导致脑部血压灌注异常的危险诱因，血小板的激活、聚集、黏附可加重血管梗死程度，阻碍脑部血管灌注从而加剧脑部缺血缺氧情况[9]。保守治疗以对症改善电解质紊乱，保护脑细胞为主，未改善脑部缺血缺氧情况，故疗效不佳。本研究结果发现，治疗后2组患者NIHSS得分、PADT、PAGT、全血低切黏度和全血高切黏度均较治疗前下降，且观察组下降幅度大于对照组，表明经动脉导管局部替罗非班给药可有效减少超时间窗急性脑卒中患者血小板聚集黏附，降低血液黏度，降低对神经功能的损害。其原因可能是，替罗非班为抗血小板聚集药物，可以抑制血小板聚集黏附，从而降低血液黏度，促进血液流通，不仅可阻碍、抑制新生血栓的生成，对已出现纤维化的老旧血栓也有溶解作用[10]。其一般给药方式为经静脉给药，药物经血液循环进入动脉后流经全身发挥药效，起效较慢。而经动脉导管局部给药，药物注射处临近血栓形成处，直接作用于病变部位以溶解血栓，疏通脑血管，故起效更快，效果更好[11]。替罗非班能有效阻碍血栓的形成，改善脑部血液循环，促进脑部血液供应恢复，减轻脑部缺血缺氧情况，从而保护神经功能。

急性缺血性脑卒中的主要发病原因为动脉粥样硬化导致的脑血管可供血液流通的直径减小，血液变黏稠，血流阻力增高，故血流速度减慢[12]。本研究结果发现，治疗7 d及6个月后2组患者Vmax、Vmean均比治疗前上升，PI、RI均比治疗前下降，观察组较对照组变化更大，差异有统计学意义，表明经动脉导管局部替罗非班给药可降低血流阻力，加快血液流动速度。血流阻力变大的原因是，血小板聚集后和血液中纤维蛋白原结合，导致血液凝结成块，黏度增大，故阻力变高，流速变缓[13]。而替罗非班可通过与纤维蛋白原竞争结合受体阻碍血小板聚集黏附，故可有效改善血流阻力和速度。

有研究[14]表明，传统静脉给药方式下，替罗非班可影响血小板正常功能，造成血小板下降、组织出血等系列不良反应。但本研究结果发现，治疗7 d内，2组药物不良反应发生情况差异无统计学意义，表明使用经动脉导管局部替罗非班给药安全性尚可，原因可能是经动脉导管局部给药，药物作用于局部，可减少对全身组织器官的影响，从而降低药物不良反应发生率[15]。

综上所述，经动脉导管局部替罗非班给药治疗超时间窗急性脑卒中患者，可抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，促使血流阻力下降与血流速度上升，并改善脑部缺血缺氧状态，其药物治疗方案安全有效，有利于患者疾病转归。