心脏磁共振T1 mapping技术评估肥厚型心肌病心肌纤维化

李志明，韩丹，杞天付，李丽莉，邓洁，高薇，陈海燕，陈伟

昆明医科大学第一附属医院医学影像科，云南 昆明 650032；*通信作者 陈伟 chenwin2008@163.com

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）表现为左心室肥厚，患病率约为2‰，是最常见的遗传性心肌病，属于常染色体显性遗传性疾病，由多个编码心肌肌节蛋白的基因突变引起，其潜在的特异性突变尚未确定[1]。HCM是年轻人猝死最常见的原因，常表现为呼吸困难、心律异常、舒张功能受限等，病情严重时可引起心力衰竭、猝死等[2]。HCM的主要病理学改变包括心肌细胞异常肥大、核大深染、心肌细胞排列紊乱和心肌间质不同程度纤维化[3]。纤维化的存在及程度与心律失常和心脏性猝死相关[2-3]，近年，心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）越来越多地应用于心肌病的诊断和鉴别诊断，可以“一站式”评价心脏的形态、结构、功能和组织特征。CMR延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE）成像通过与正常心肌信号强度对比反映局部心肌纤维化，但无法有效识别弥漫性心肌纤维化[4-5]。CMR T1 mapping技术结合细胞外对比剂可以定量检测细胞外容积分数（extracellular volume fraction，ECV），ECV与病理学量化的胶原容积分数具有良好的相关性，可以定量评估弥漫性心肌纤维化[6]。本研究基于CMR T1 mapping技术定量评估HCM患者心肌纤维化，并与对照组比较，探讨HCM患者早期心肌组织特征改变，提供HCM早期诊断及预后评估等的新技术。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年6月—2021年7月昆明医科大学第一附属医院收治的HCM 45例，纳入标准：CMR或超声心动图显示舒张末期左心室壁心肌厚度≥15 mm，或有HCM家族史的患者左心室壁心肌厚度≥13 mm；并排除其他可引起心肌肥厚的疾病，如高血压、主动脉狭窄、淀粉样变性等[7]。收集同期CMR检查结果正常的44例患者作为对照组，纳入标准：既往无心血管疾病史或心脏手术史；无高血压、糖尿病；心电图正常；无心肌LGE。收集两组患者一般临床资料，包括体重指数、体表面积、血压等。本研究通过医院伦理委员会批准[批准号：（2022）伦理L第8号]，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用西门子1.5T MR仪，扫描前向患者讲解注意事项，并训练其憋气吸气过程，采用心电门控加18通道心脏线圈扫描。先进行心脏常规轴位、冠状位、矢状位扫描，再对标准两腔、四腔心、左心室短轴位层面扫描，短轴位扫描约6～8层。注射对比剂前，利用改良Look-Locke反转恢复序列在左心室短轴（心尖、中段、基底段）行增强前T1 mapping序列扫描，扫描模式为5（3）3，扫描参数：TR 3.4 ms，TE 1.3 ms，层厚8 mm，视野360 mm×270 mm，矩阵160×200，翻转角35°。经肘静脉注射对比剂钆酸胺，注射剂量0.2 mmol/kg，流速2 ml/s，13～15 min后，在左心室短轴相同层面采集增强后T1 mapping序列扫描，扫描参数与增强前保持一致。注射对比剂10 min后，行LGE序列扫描评估心肌局灶性纤维化，扫描参数：TE 1.55 ms，TR 700～1 000 ms，层厚8 mm，视野360 mm×300 mm，矩阵256×140。在CMR检查前抽取患者静脉血测量血细胞比容（hematocrit，HCT）。

1.3 CMR图像分析

1.3.1 心功能、结构分析测量 所有CMR图像传至Cvi42后处理软件分析。通过勾画左心室短轴位电影图像心肌的心内膜和心外膜边界（不包含乳头肌），计算左心室心功能参数，包括左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、每搏输出量（stroke volume，SV）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心肌质量、左心室舒张末期容积指数（LVESVI）、左心室收缩末期容积指数（LVEDVI）、每搏输出量指数（SVI）、心肌质量指数（myocardial mass index，MMI）。测量最大室壁厚度、最大间隔壁厚度及有无延迟强化等。

1.3.2 心肌增强前T1值及ECV值测量与计算 根据美国心脏协会心肌17段分法[8]，在后处理工作站上通过勾画感兴趣区，并避开血池及心内外膜，分别测量HCM组和对照组1～16段心肌增强前T1值及增强后T1值，并获得心肌整体增强前T1值及增强后T1值。结合受试者近期HCT，计算相应左心室心肌段及整体的ECV值[9]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件，所有数据的正态性采用Kolmogorov-Smirnov检验，正态分布的计量资料表示为±s，两连续性变量间的比较采用独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法比较。用受试者工作特征（ROC）曲线分析不同CMR参数对HCM的诊断效能。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HCM组与对照组一般资料 HCM组中，男35例，女10例。对照组中，男27例，女17例。HCM组与对照组心率、体重指数、体表面积、收缩压、舒张压及HCT差异均无统计学意义（P均＞0.05）。HCM组中根据左心室流出道梗阻与否分为梗阻型14例（31.11%），非梗阻型31例（68.88%），非梗阻型中包括8例心尖HCM。HCM组中伴有高血压、冠心病、糖尿病者分别有16例（35.55%）、5例（11.11%）、3例（6.66%）。

2.2 HCM组与对照组T1值、心功能及结构参数比较HCM组SV、LVSVI均高于对照组（P＜0.05），LVEF高于对照组（P＜0.001）；HCM组心肌质量、MMI、最大室壁厚度及最大间隔壁厚度大于对照组（P＜0.001）；两组LVEDV、LVESV等差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。HCM组肥厚段心肌（213段）分布：间隔壁79段（37.08%），前壁39段（18.31%）、下壁31段（14.55%）、侧壁27段（12.67%）、心尖37段（17.37%）。HCM组中26例（57.77%）LGE阳性，19例（42.22%）LGE阴性。

表1 HCM组与对照组一般资料及左心室心功能和结构参数比较（±s）

表1 HCM组与对照组一般资料及左心室心功能和结构参数比较（±s）

注：HCT为血细胞比容，LVEDV为左心室舒张末期容积，LVESV为左心室收缩末期容积，SV为每搏输出量，LVEF为左心室射血分数，LVESVI为左心室收缩末期容积指数，LVEDVI为左心室舒张末期容积指数，SVI为每搏出量指数

项目HCM组（n=45）对照组（n=44）t/χ2值P值年龄（岁） 49±17 46±13 -0.74 0.45体重指数（kg/m2）24.6±2.9 23.0±3.2-2.42 0.24体表面积（m2） 1.80±0.22 1.70±0.18 -2.33 0.20收缩压（mmHg）127.1±13.7 128.0±10.8-1.23 0.31舒张压（mmHg） 80.0±8.8 76.5±13.1 -1.02 0.11 HCT（%）0.43±0.03 0.43±0.03 0.99 0.32心率（次/min） 78±9 76±13 -1.02 0.30 LVEDV（ml）136.9±46.3 128.9±22.3-1.01 0.31 LVESV（ml） 37.0±28.9 51.1±14.1 2.85 0.05 SV（ml）91.6±28.0 78.1±15.1 2.39 0.02 LVEF（%） 68.3±10.2 60.8±6.7 2.09 0.04心肌质量（g）164.3±81.6 85.8±23.5-6.08 LVESVI（ml/m2）25.5±15.4 30.0±7.0 1.75 0.08 LVSVI（ml/m2） 51.5±13.1 46.0±9.1 2.25 0.03心肌质量指数（g/m2）99.8±22.4 50.1±12.4-6.09＜0.001最大室壁厚度（mm） 21.58±3.21 8.83±3.52 9.87 ＜0.001间隔壁最大厚度（mm）21.61±2.71 8.78±3.74 9.24＜0.001

2.3 HCM组与对照组T1值与ECV值比较 HCM组左心室整体增强前T1值和ECV均高于对照组（增强前T1值：t=2.83，P=0.035；ECV：t=2.63，P=0.019），整体心肌增强后T1值与对照组比较，差异无统计学意义（t=1.84，P=0.63）。HCM组中，肥厚段及非肥厚段心肌增强前T1值和ECV均高于对照组（增强前T1值：t=2.92，P=0.024；ECV：t=2.76，P=0.008）；HCM组中肥厚段心肌增强前T1值和ECV均高于非肥厚段心肌（增强前T1值：t=2.74，P=0.041；ECV：t=2.54，P=0.033），见表2及图1。

图1 对照组、LGE阴性及LGE阳性HCM患者心肌LGE和T1 mapping图。A～D依次为28岁男性对照组LGE图（阴性）、增强前T1（998 ms）、增强后T1（458 ms）及ECV（22%）伪彩图；E～H依次为45岁女性HCM患者LGE图（阴性）、增强前T1（1 068 ms）、增强后T1（436 ms）及ECV（26%）伪彩图；I～L依次为46岁男性HCM患者LGE图（阳性）、增强前T1（1 148 ms）、增强后T1（336 ms）及ECV（36%）伪彩图，左心室基底段前间隔肥厚心肌中层斑片状延迟强化（箭），相应部位心肌增强前T1（1 293 ms）及ECV（46%）明显升高

表2 HCM组与对照组T1值、ECV值比较（±s）

表2 HCM组与对照组T1值、ECV值比较（±s）

注：HCM为肥厚型心肌病，ECV为细胞外容积分数；a与对照组比较，P＜0.05；b与HCM组肥厚段比较，P＜0.05

项目HCM组（n=45）对照组（n=44）总体肥厚段非肥厚心肌节段数 720 213 507 704增强前T1值（ms）1 075±67a 1 098±82a 1 067±41ab 1 035±27增强后T1值（ms） 454±61 440±57 435±54 455±61 ECV（%）31.1±5.2a 31.9±6.7a 26.5±6.1ab 23.7±5.1

2.4 HCM组LGE阳性及LGE阴性患者T1值与ECV值比较 HCM组LGE阳性患者左心室整体增强前T1值为（1 083±40）ms、ECV为（32.2±5.1）%，均高于LGE阴性患者的（1 056±43）ms、（28.3±4.8）%，差异有统计学意义（t=2.70，P=0.044）；两者整体心肌增强后T1值分别为（438±51）ms、（447±68）ms，差异无统计学意义（t=1.62，P=0.56）。

LGE阳性患者肥厚段心肌154段（37.02%），非肥厚段心肌262段（62.98%）；LGE阴性患者肥厚段心肌59段（19.41%），非肥厚段心肌245段（80.59%）。LGE阳性患者肥厚段及非肥厚段心肌增强前T1值和ECV均高于对照组（增强前T1值：t=3.14，P=0.037；ECV：t=2.27，P=0.021）；LGE阳性患者肥厚段心肌ECV高于非肥厚段（t=2.95，P=0.024）。LGE阴性患者仅肥厚段心肌增强前T1值和ECV均高于对照组（增强前T1值：t=3.08，P=0.037；ECV：t=2.51，P=0.035）；LGE阴性患者肥厚段心肌ECV高于非肥厚段（t=2.65，P=0.028），见表3。

表3 HCM患者LGE阳性及LGE阴性心肌肥厚段及非肥厚段T1值及ECV值比较（±s）

表3 HCM患者LGE阳性及LGE阴性心肌肥厚段及非肥厚段T1值及ECV值比较（±s）

注：HCM为肥厚型心肌病，LGE为延迟强化，ECV为细胞外容积分数；a与对照组比较，P＜0.05；b与LGE阳性患者肥厚段比较，P＜0.05；c与LGE阴性患者肥厚段比较，P＜0.05

项目LGE阳性（n=26）LGE阴性（n=19）对照组（n=44）肥厚段非肥厚段肥厚段非肥厚段心肌节段数 154 262 59 245 704增强前T1值（ms）1 082±52a 1 070±52a 1 063±34a 1 037±27 1 035±27增强后T1值（ms） 435±57 439±53 445±63 434±57 455±61 ECV（%）32.6±6.8a 26.8±5.7ab 27.6±6.1a 24.6±5.5c 23.7±5.1

2.5 ROC曲线评估不同CMR参数对HCM的诊断效能 LGE、增强前T1值和ECV对鉴别HCM与对照组的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.692、0.767、0.800，以上参数联合心肌质量后的AUC分别为0.845、0.877、0.879，其中ECV联合心肌质量诊断效能最佳，敏感度为73.52%，特异度为95.45%（图2）。

图2 不同CMR参数诊断HCM的ROC曲线

3 讨论

一项多中心研究显示，HCM引起的心脏不良事件（如死亡、心力衰竭、卒中、室性心律失常、心房颤动）的风险可能在具有致病性基因变异患者中更高，然而HCM相关基因变异复杂繁多，无法使用特定的基因型预测个体患者的预期结果[10]。作为多种心脏病的共同病理特征，心肌纤维化与疾病的临床病程和预后相关[11-12]。心肌纤维化是HCM不良结局的独立危险因素，HCM患者常伴有收缩功能障碍和非持续性室性心动过速，甚至心脏性猝死，而纤维化的严重程度也是主要心律失常事件的预测因素[12-14]。传统的LGE技术能成功识别缺血性心脏病的心肌纤维化。然而，对于非缺血性心肌疾病引起的纤维化，尤其是弥漫性心肌纤维化，传统的LGE并非可靠的成像工具[15]。CMR T1 mapping 技术可以反映心肌各像素的T1值，从而对心肌进行定量分析，主要包括增强前T1 mapping及增强后T1 mapping[16]。尽管不同扫描仪的增强前T1值存在差异，但多项研究均表明在脂肪浸润和铁过载等疾病中增强前T1值降低，而纤维化、水肿、淀粉样变则使增强前T1值增高[15,17]。HCT联合T1 mapping对比增强前后心肌、血池T1值可计算心肌ECV，从而反映心肌细胞外基质扩张情况，并定量评估心肌间质弥漫性纤维化程度[9]。既往研究认为ECV与病理心肌纤维化定量指标胶原容积分数具有强相关性，作为无创评估量化心肌纤维化的生物学指标已得到广泛认定[16]。

3.1 T1 mapping评估HCM患者心肌纤维化 本研究发现，HCM患者左心室心肌增强前T1值及ECV明显高于对照组，提示HCM患者存在心肌纤维化（包括弥漫性纤维化）。另外，本研究分别测量并计算HCM患者肥厚段及非肥厚段心肌增强前T1值及ECV，结果显示肥厚段心肌纤维化程度较非肥厚段显著，而与对照组比较，非肥厚段也存在一定程度的心肌纤维化，与既往研究结果一致[18-19]。Thongsongsang等[19]通过分析1 188例患者的CMR结果显示，118例HCM患者中段间隔壁心肌增强前T1和ECV明显高于对照组，提示HCM患者心肌纤维化。一项对HCM患者心脏性猝死风险研究显示，增强前T1值与HCM患者主要不良心血管事件独立相关，提示增强前T1可以作为HCM患者主要不良心血管事件的有效预测因子[20]。

HCM动物模型的病理机制研究发现，参与细胞外基质合成的基因在早期显著上调[21]，该基因通路在左心室肥厚或心肌纤维化发生前被激活，使细胞外基质增加成为HCM的最早改变。近期研究也表明，尚未出现左心室肥厚及LGE时，肌节突变携带者的心肌I型胶原合成显著增加[14,22]，因而HCM最早发生的病理改变为细胞外基质增加。尽管LGE和T1 mapping均可以评估心肌纤维化，但T1 mapping技术的敏感度更高，且可以对纤维化进行定量评估。本研究结果显示，LGE阳性患者增强前T1值及ECV均大于LGE阴性患者；与对照组比较，LGE阴性患者心肌同样存在弥漫性纤维化，证实T1 mapping较常规LGE技术可以更早地检测和评估HCM患者心肌细胞外基质弥漫性扩张。以上结果与以往研究[23-25]相符。Wu等[26]对38例HCM患者的CMR进行研究，结果显示LGE阳性与LGE阴性患者增强前T1与ECV均高于对照组，且LGE阳性组ECV高于LGE阴性组，两组增强前T1无差异，提示与LGE相比，T1 mapping可以早期评估心肌纤维化。然而，既往部分研究未区分两组患者肥厚与非肥厚心肌节段。本研究根据两组患者心肌肥厚与否进一步分组，结果显示LGE阳性患者无论心肌肥厚与否，均出现不同程度的心肌纤维化（增强前T1和ECV升高）；LGE阴性患者仅肥厚段心肌存在心肌纤维化，提示基于T1 mapping技术可以早期发现LGE阴性的HCM患者肥厚段心肌纤维化。本研究中LGE阴性患者非肥厚段心肌增强前T1值与ECV并无明显升高，可能与纳入LGE患者非肥厚节段数目相关，也提示尚未出现LGE的早期HCM患者非肥厚段心肌无明显弥漫性纤维化，该结果需要进一步扩大样本量进行验证。

3.2 CMR参数诊断HCM的效能 ROC曲线结果显示，基于CMR T1 mapping的增强前T1及ECV的AUC大于LGE，能有效诊断HCM，且ECV联合心肌质量后可以进一步提高诊断效能，其原因为增强前T1和ECV可以早期反映心肌细胞外胶原沉积，细胞外基质扩张，从而早期发现HCM患者心肌弥漫性纤维化[9]。另外，ECV的AUC大于增强前T1，其原因可能是增强前T1常受到设备场强和扫描参数的影响；并且增强前T1反映了心肌细胞和细胞外容积共同的T1弛豫时间，存在所测量增强前T1假阴性的可能：而心肌ECV是由T1弛豫时间衍生的生理学参数，与心肌细胞胶原容积分数有很好的一致性[27-28]。

3.3 本研究的局限性 首先，本研究纳入样本量有限，后续研究需继续增加样本、完善研究结果；其次，本研究未进一步研究CMR T1 mapping参数与临床不良事件的相关性，这些将是下一步研究的重点。

总之，基于CMR T1 mapping技术可以定量评估HCM患者的心肌纤维化。HCM患者心肌增强前T1和ECV升高，提示心肌纤维化，且肥厚段较非肥厚段心肌纤维化明显。此外，T1 mapping可以早于LGE发现HCM患者心肌纤维化，其中以ECV诊断效能较高，并且ECV联合心肌质量可以进一步提高HCM的诊断率。