某院2018年至2020年妊娠妇女低分子肝素类药物不良反应分析

李伟，郑丽丽，李雷旻，袁爱华，宁珍，李渊

（1.江西省妇幼保健院药剂科，南昌 330006；2.南昌市检验检测中心药品不良反应监测科，南昌 330096）

低分子肝素 （low molecular weight heparin LMWH）是普通肝素通过酶或者化学方法解聚而产生的由12～18个糖单位组成的黏多糖，平均分子量为4000～6000道尔顿。根据其链末端结构和化合物结合的盐类不同可以组成不同的商品制剂，常见的有低分子量肝素钙、那屈肝素钙、依诺肝素钙等，主要用于静脉血栓症（VTE）的防治[1]。LMWH类药物的分子量分布范围窄、半衰期长、性状比较统一。与普通肝素类药物相比，具有更高的抗Xa/抗II比、更强的抗血栓效果、生物利用度高、皮下注射吸收好、临床效应可预测性强等特点，在临床应用广泛[2]。

妇女在妊娠过程中，会有一定比例的人群出现流产症状。导致流产的原因有很多，除了已知的内分泌、环境、遗传、解剖学等因素，仍有很多流产的原因不明。相关研究表明约有24.8%的原因不明复发性流产有不同程度的高凝血状态和抗心磷脂抗体[3-4]。在《低分子肝素防治自然流产中国专家共识（2018版）》中，对于抗磷脂综合征（APS）、血栓前状态（PTS）、自身免疫综合征（AID）等原因导致的流产，LMWH类药物有着很好的疗效，因此近年来在妇产科领域的使用逐渐广泛起来，伴随而来的不良反应（ADR）报道也越来越多，目前该类药物已成为我院ADR报告最多的一类药物[5]。本文旨在汇总我院2018年至2020年与妊娠妇女相关的LMWH类药物ADR报告，分析其发生的特点及规律，以期为保障患者用药安全、提升临床用药合理性提供参考。

1 资料和方法

收集我院2018年至2020年上报至国家不良反应中心并已被确认接受的ADR报告中，与妊娠妇女相关的LMWH类药物ADR报告。采用回顾性分析的方法，对ADR报告数量、累及器官或组织、报告类别、患者年龄段分布、ADR发生时间等数据进行汇总、统计、分析。

2 结果

2.1 ADR报告数量 2018年至2020年我院共上报ADR 447例，其中LMWH类药物ADR报告61例，全部与妊娠妇女相关，占比为13.65%。包括5种药物，具体为：那屈肝素钙注射液（那赛畅）33例、低分子量肝素钙注射液（万脉舒）11例、注射用低分子量肝素钙（立迈青）11例、依诺肝素钠注射液（亿诺佳）3例、注射用那屈肝素钙（百力舒）3例，占我院总ADR报告数的比例分别为7.38%、2.46%、2.46%、0.67%、0.67%。见表1。

表1 与妊娠妇女相关的LMWH类药物ADR报告

2.2 累及器官或组织 累及的器官或组织中，以皮肤及其附件最为常见，比例为62.30%，主要表现为局部皮肤反应、瘙痒、注射部位硬结、皮下瘀青。其次为肝脏损害，比例为21.31%，主要表现为肝功能异常。血液系统也被累及，比例为16.39%，主要表现为非特异性出血。见表2。

2.3 ADR报告类别 根据国家不良反应监测中心的反馈意见，61例ADR报告中，一般不良反应8例（13.11%）、严重不良反应47例（77.05%）、新的严重不良反应6例（9.84%），未见新的一般不良反应。见表3。

表3 ADR报告类别

2.4 患者年龄段分布 健康中国行动推进委员会在2019年指出22～28岁是我国女性生育的最佳时期，而35岁以上产妇为高龄产妇。61例ADR报告患者年龄分布在22～45岁之间。其中发生ADR最多的年龄段为29～35岁（40.98%），其后依次为22～28岁（39.34%）、大于35岁（19.67%）。见表4。

2.5 ADR发生时间LMWH类药物作为一类需要长期连续使用的药物，其用药疗程可以覆盖妇女整个妊娠周期。61例ADR报告中，用药第1日发生不良反应比例最高（32.79%），其后依次为用药8～14 d（22.95%）、用 药第2～7 d（21.31%）、用药15～30 d（16.39%）、用药大于30 d的比例最低（6.56%）。见表5。

表5 ADR发生时间

3 讨论

近年来相关研究表明，女性妊娠期间血栓的形成与自然流产密切相关。LMWH类药物可以抑制纤维蛋白原转化，避免其沉积于胎盘血管基底膜，同时还可以降低血液黏稠度和血管阻力、促进血液循环、调节子宫内微环境、有效改善妊娠结局，因此在治疗自然流产领域广泛应用[6-7]。我院为一所妇产专科医院，该类药物在我院主要用于妊娠期妇女这一特殊人群，对其使用的风险控制应更加严格。从表1和表2中可以看出，2018年至2020年我院5种LMWH类药物ADR报告数占所有ADR报告数的比例超过了13%，已成为我院ADR报告最多的一类药物，远高于其所占的药品比例（我院2018年至2020年共有药品500余种，LMWH类药物占比＜1%）。3种LMWH类药物ADR报告数排名前10（那屈肝素钙注射液排名第4、低分子量肝素钙注射液和注射用低分子量肝素钙并列第9），应当引起重视。此外通过对相关数据的分析，我院LMWH类药物的ADR还有以下几个特征，现汇报如下。

第一，严重ADR的比例远大于一般ADR。这与LMWH类药物在我院的使用人群有关，妊娠妇女作为一类特殊群，发生ADR可能会对胎儿的健康造成影响，因此多数被国家不良反应监测中心评价为严重ADR。通过表2可以看出，ADR累及的器官组织，以皮肤和附件最为常见，占60%以上，及时给予热水外敷或土豆片外敷，相关症状就可以得到改善。而累及血液系统造成非特异性出血、累及肝脏造成肝功能异常时，建议应当立即停药并对症治疗，待患者症状好转后，对患者情况进行评估再决定是否继续用药。

表2 累及器官或组织

第二，28岁以上患者出现ADR的风险更高。健康中国行动推进委员会在2019年指出22～28岁是女性生育的最佳时期。相关研究报道表明，随着年龄的增长女性身体环境会发生改变，如：卵泡数量减少、月经周期逐渐不规律、内分泌逐渐失调，这些改变会导致妇科恶性疾病发生率增加、自然流产率上升、胎儿并发症增多[8]。但目前关于LMWH类药物ADR发生与妊娠妇女年龄增长是否具有相关性的研究尚不明确，这也是笔者关注的重点之一。通过表4可以看出，28岁以上患者发生ADR的数量和比例为28岁以下患者的1.5倍。因此在用药过程对于28岁以上的患者应给予更多关注。

表4 发生ADR患者年龄段分布

第三，ADR发生的时间具有特殊性。相关研究报道表明，ADR与用药时间具有相关性，一般发生于药物初次使用过程中[9-11]。而LMWH类药物与大多数药物不同，通过表5可以看出，初次使用LMWH类药物过程中发生ADR的比例不到1/3，ADR大多出现于连续使用LMWH类药物一段时间后（1～2周比例最高），最长为连续用药45 d后出现。这提示部分患者对该类药物存在代谢障碍，导致药物在体内蓄积，不能及时排出，最终在用药一段时间后出现ADR。因此对于有长时间使用LMWH类药物需求的患者应当给予关注，建议在其复诊时仔细询问相关情况。

综上所述，LMWH类药物因具有既不能通过胎盘、也不分泌于乳汁的特性，被美国食品药品监督管理局（FDA）定义为妊娠期B类药品，安全性较高。但其本质是动物源抗凝剂，并非常规保胎药物，临床上应当严格规范使用[12-13]。特别应当关注28岁以上患者和长时间用药患者。此外在搜集相关资料时笔者发现，使用LMWH类药物治疗流产时常常会联用中药制剂如寿胎丸、当归芍药散、滋肾育胎丸等，效果较好[14-15]。希望将来有更多的基础研究和临床研究，指导LMWH类药物在妇产科领域中的使用，保障患者用药安全。