微量元素锌、硒、铜、铁及抗氧化维生素在宫颈病变及宫颈癌中的作用

吴晨晨 徐静

[摘要]微量元素及维生素参与机体的多种生理进程，影响基因的表达及突变，对病毒的清除作用和宫颈癌的进展过程产生影响。宫颈病变、宫颈癌的免疫病毒清除机制研究已成为该疾病的研究重点。自身免疫能力在宫颈病毒感染的转阴率中发挥重要作用，本文综述了微量元素锌、硒、铜、铁及叶酸、维生素A、维生素E及其衍生物和维生素D对自身免疫能力的影响，通过补足或减少该物质的摄入从而达到提高宫颈高危型人乳头状瘤病毒感染的转阴率，降低宫颈病变及宫颈癌的发生率，为早期宫颈病变及宫颈癌提供临床治疗和预防策略。

[关键词]微量元素;维生素;免疫;HPV感染;宫颈病变;宫颈癌

[中图分类号]R737.33    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）05-0064-04

The role of trace elements such as zinc，selenium，copper，iron and antioxidant vitamins in cervical lesions and cervical cancer

WU Chenchen1    XU Jing2

l.Clinical College，Jining Medical University，Shandong，Jining 272000，China;2.Department of Gynecology，Affiliated Hospital of Jining Medical University，Shandong，Jining 272000，China

[Abstract] Trace elements and vitamins are involved in multiple physiological processes in the body，affecting gene expression and mutation，and having an impact on the viral clearance effect and the progression process of cervical cancer. The study on immune mechanisms of viral clearance in cervical lesions and cervical cancer has become a study priority in this disease. Autoimmune capacity plays an important role in the negative conversion rate of cervical virus infection. Based on this，this paper reviews the effects of trace elements such as zinc，selenium，copper，iron，folic acid，vitamin A，vitamin E and its derivatives，and vitamin D on autoimmune capacity，that is，the negative conversion rate of cervical high-risk human papillomavirus infection can be improved by supplementing or reducing the intake of these substances，thus reducing the incidence of cervical lesions and cervical cancer. The review in this paper will provide clinical treatment and prevention strategies for early cervical lesions and cervical cancer.

[Key words] Trace elements;Vitamins;Immunity;HPV infection;Cervical lesions;Cervical cancer

高危型人乳頭状瘤病毒（Hr-HPV）持续性感染是宫颈病变及宫颈癌发生发展的主要病因，超过80%的女性一生中感染过人乳头状瘤病毒（HPV），但仅约1% 的女性会发展为宫颈上皮内瘤变（CIN）及子宫颈癌[1]。宫颈病变的发生发展是HPV持续感染和免疫系统共同作用的结果。微量元素、维生素虽然在人体中的含量较少，但它们在免疫生理过程及基因修复过程中发挥重要作用。本文对微量元素锌、硒、铜、铁及抗氧化维生素在宫颈病变及宫颈癌中的作用研究进行综述。

1    人体必需微量元素锌、硒、铜、铁与宫颈病变及宫颈癌的关系

1.1    锌元素

锌能够调节成熟T细胞的分化和外周血中成熟T细胞的功能;血清锌水平降低会导致胸腺发育不良而降低机体免疫力。锌主要通过抗氧化功能对免疫功能及基因表达产生影响，保持细胞自由基的稳定性，还能负调节有长期致炎作用的NF-κB转录基因的转录，降低癌症发生的风险[2-3]。

Yueying等[4]关于血清锌水平和宫颈癌的分析中纳入了591例宫颈癌患者和946例对照组，发现研究人群中血清锌水平与宫颈癌风险之间存在显著负相关，宫颈癌患者的血清锌水平显著低于正常对照组。王珊珊等[5]研究中，在Hr-HPV感染导致的所有病变级别中，血清锌水平与病变级别呈负相关，宫颈癌组平均含量只有对照组的1/4。慕玉霞等[6]研究表明，对照组较宫颈癌组血清锌水平高约1/2，Hr-HPV感染的实验组较其他型感染的对照组血清锌水平低1/3左右。这也说明了血清锌水平降低可能是HPV感染状态下宫颈病变发生发展的高危因素之一。

1.2    硒及硒化物

硒可以刺激免疫细胞的功能，补充富含硒的食物可以增强血液中白细胞的活化;硒的直接抗癌原理主要有硒化物的抗氧化应激和修复DNA损伤的作用;硒通过激活T细胞免疫产生抗病毒及抗菌作用，在抗HPV感染机制可能有相似的过程。

Ewa等[7]发现不同状态的硒及硒化合物在由HPV感染或者非HPV感染引起的宫颈癌中均能发挥一定的抗癌作用，而其中硒纳米颗粒的抗癌作用最强。王珊珊等[5]的研究也显示出随着病变级别的增高，患者血清硒含量也呈下降状态，宫颈癌组较对照组的平均硒含量下降近1/5。张媛媛等[8]对664例患者进行分析，发现血清中硒水平≥0.02 mg/kg时，妇女罹患HPV感染、宫颈高级别病变（HSIL）及宫颈癌的概率最低。虽然目前无研究表明硒对宫颈Hr-HPV感染是否有清除作用，但是硒及硒化物在宫颈病变的发生过程中确实展现出一定的保护作用。

1.3    铁元素

铁是合成蛋白质和激活酶活性所需的重要微量元素，还具有DNA合成和修复作用。致癌基因RAS转录翻译的选择性致死小分子erastin触发了一种独特的铁依赖性细胞死亡形式，称之为铁死亡，主要是依赖于细胞内铁依赖脂质过氧化物的积累，将铁死亡用于癌症的治疗，铁死亡诱导的靶向细胞死亡目前在宫颈癌模型的细胞系研究中表现出很强的抗肿瘤作用[9]。

Torti等[10]分析了铁元素在癌症中的生理作用，发现铁可能具有致癌作用，而且可能促进肿瘤的进展和转移。但Shu等[11]在针对中国人的宫颈癌与血清铁水平的meta分析中，分析了454例宫颈癌患者和880例对照组的血清铁水平，发现宫颈癌患者血清铁水平较对照组低2%～58%，虽然各组别的血清铁水平差异较大，但是得到的结论均一致，即较高的血清铁水平可能对宫颈癌具有一定的保护作用。王珊珊等[5]的研究却得到不一样的结论，其认为宫颈病变级别的患者血清铁并无统计学差异，均在正常范围之内。宫颈癌患者的外出血症状也可能是引起患者血清铁水平降低的原因，现仍缺乏能够控制该混杂的大型研究。

1.4    铜及含铜节育器

铜是真核生物发育和增殖不可或缺的微量元素。人体通过利用铜两种氧化态之间的循环，参与超氧化物歧化和细胞外基质的生物合成，从而在细胞增殖中发挥重要作用，分裂活跃的癌细胞对铜的需求也更高。恶性肿瘤中铜稳态失调可影响肿瘤的血管生成、微环境重塑和转移，铜螯合疗法可通过破坏肿瘤血管和清除受损组织发挥抗肿瘤作用[12]，最近的研究也表明可以通过使用口服铜螯合剂来抑制动物癌症模型及人类肿瘤的生长和转移[13]。

在Zhang等[14]研究中，纳入了747例宫颈癌患者和1014例正常对照，数据显示，宫颈癌患者血清铜水平显著高于对照组，提示血清铜升高可能是宫颈癌的危险因素。铜离子也可对宫颈微环境产生局部作用，如与左炔诺孕酮节育环相比，使用铜节育器组患HSIL的风险更低，局部Cu浓度升高增加了HPV感染的清除率[15]。说明铜在体内和局部都可能对宫颈病变及宫颈肿瘤的产生有一定的预防作用。

2    抗氧化维生素与宫颈病变及宫颈癌的关系

抗氧化维生素对宫颈病变及宫颈癌有抑制作用[15]，下面就抗氧化维生素与宫颈病变及宫颈癌的关系展开讨论。

2.1    维生素B

维生素B即叶酸，是人体生理过程必需的一碳单位。叶酸缺乏可能会导致遗传信息表达错误率的增高而增加癌症发生的风险。但是也有一些体外研究表明高水平叶酸可能会加速已经存在的肿瘤进展[16]。

高水平叶酸对人体宫颈癌的发生有一定的保护作用，主要与叶酸的还原作用有关。叶酸还原关键酶之一是亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR），MTHFR基因编码序列的多样性增加了宫颈癌发生的风险[17]。在HSIL组和宫颈癌组中发现15种微小RNA（miRNA）的水平与正常对照组存在差异，对其处于中心环节的miR-27a-3P检测发现，低水平叶酸会上调miR- 27a-3p水平，而该RNA表达的上调促进了宫颈癌的进展[17-19]。Yang等[20]在对2304名中国女性进行分析时，发现血清叶酸水平与CIN2+的发生风险呈负相关，但对CIN1的影响较小。也就是说，血清叶酸与中国女性发生HSIL的风险呈负相关，为HSIL的女性补充叶酸可能会促进该病毒感染的转阴。

2.2    维生素A及其衍生物

维生素A（包括视黄醇、胡萝卜素和其他类胡萝卜素）的抗氧化作用在多系统恶性疾病中均展现出一定的抗癌作用。高水平维生素A摄入及血液高水平维生素A对宫颈具有保护作用，可能与维生素A的抗氧化作用有关，但是具体的生理过程仍缺乏研究证明。

Zhang等[4]关于膳食维生素A及血液维生素A的分析中，发现血液中胡萝卜素与宫颈癌风险显示出明显的负相关性，维生素A总摄入量的增加可降低宫颈癌的风险。而其中，视黄醇摄入量与宫颈癌风险相关性不显著，胡萝卜素和类胡萝卜素与宫颈癌风险有较强的相关性。Ocadiz-Delgado等[22]的動物实验证明在E6/E7癌蛋白表达、维生素A缺乏（VAD）的转基因小鼠模型中，幼鼠出现了严重的宫颈发育不良和宫颈原位癌，提示VAD与E6/E7癌蛋白表达能够协同促进宫颈癌的发生，为年轻患者补充维生素A可能促进感染的转阴率。

2.3    维生素E及其衍生物

维生素E的天然形式包括β-生育酚（βT）、γT、δT、αT、α-生育三烯酚（αTE）、βTE、γTE和δTE，αT是动物体内维生素E的主要形式。2011年前后几项大型研究中发现维生素E的过量补充并不能降低癌症的发病率，甚至是前列腺癌的高危因素。但是Jiang等[23]认为维生素E不足会增加癌症风险，向缺乏人群补充维生素E可能会降低癌症风险，在维生素E营养充足的个体中，补充γT、δT和αTE这几种形式的维生素E，则可以降低癌症风险。维生素E琥珀酸酯（VES）是维生素E的衍生物，一项细胞研究发现VES可以诱导巨噬细胞吞噬癌细胞，维生素E的衍生物在肿瘤的监控及清除方面发挥着重要作用[24]。

Hu等[25]在对15项研究的人群进行分析后发现维生素E摄入量和维生素E的血液水平与宫颈癌形成风险之间存在显著负相关，提示补充足够的维生素E会降低宫颈癌形成的风险，但是仍需要更多高质量的研究来验证维生素E在宫颈病变及宫颈癌中的作用。

2.4    维生素D

维生素D的生理作用包括调节细胞的增殖、分化、凋亡、自噬、上皮-间质转化、调节细胞-微环境间的相互作用，如血管生成、增强抗氧化剂、抗炎症和增强免疫系统[26]。近年的几项大型研究表明维生素D并不能降低癌症的发生率，但是能够降低癌症的病死率[27-28]。

Vahedpoor等[29-30]发现CINI患者每2周服用50 000单位维生素D，持续6个月，会使宫颈病变的转归率升高，当补充至36个月，发现机体的总抗氧化能力显著增强，补充维生素D可促进CIN的转阴，但是对HSIL的作用并不显著。岳云[31]认为随着宫颈病变级别的增高，血清1、25-（OH）2维生素D3水平逐渐降低从而增加患者罹患癌症的风险。夏良萍等[32]认为低水平的25-OH维生素D可能会增加宫颈癌的发病风险。目前维生素D对宫颈病变及宫颈癌的作用仍存在争议，需要更多大型可靠的研究来证明。

近年来国内外学者致力于微量元素和维生素与宫颈病变及宫颈癌的相关性研究，目前的研究表明微量元素及维生素，特别是能够对免疫系统产生影响的微量元素及具有抗氧化能力的维生素往往能够保护宫颈，从而降低宫颈病变的发生率，同时也降低了宫颈癌的发病率，为宫颈病变及宫颈癌预防和治疗提供了新的思路。在临床上，为Hr-HPV感染患者补足多种微量元素，特别是多种抗氧化维生素及锌、硒元素等可能降低宫颈病变及宫颈癌的发生率，从而提高HPV感染及宫颈病变的转归率[33]。

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