托拉塞米短期治疗充血性心力衰竭的系统评价

朱春红 陈向凡 陈霞

[摘要]目的评价托拉塞米短期应用于充血性心力衰竭的有效性和安全性。方法检索PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方及维普数据库从建库至2021年4月托拉塞米治疗充血性心力衰竭的研究，经文献筛选和资料提取后，使用RevMan 5.4软件对纳入研究进行meta分析。结果共纳入9个随机对照试验，meta 分析结果显示：与呋塞米相比，托拉塞米治疗充血性心力衰竭总有效率提高（RR=1.32，95%CI：1.21～1.43，P<0.000 01），24 h 尿量增量提高（MD=283.26，95%CI：255.08～311.43，P<0.000 01），降血钾作用较弱（MD=0.67，95%CI：0.42～0.91，P<0.000 01），不良反应发生率降低（RR=0.31，95%CI：0.12～0.82，P=0.02）。结论托拉塞米治疗充血性心力衰竭使总有效率提高，利尿效果更好，同时安全性较好。

[关键词]托拉塞米;充血性心力衰竭;有效性;安全性;系统评价

[中图分类号]R541.6    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）02-0038-05

A systematic review of the short-term application of torasemide in the treatment of congestive heart failure

ZHU Chunhong    CHEN Xiangfan    CHEN Xia

Department of Pharmacy，the First People's Hospital of Nantong，Jiangsu，Nantong 226001，China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of short-term application of torasemide in congestive heart failure （CHF）. Methods The researches on torasemide in the treatment of CHF in PubMed，Cochrane Library，China National Knowledge Internet （CNKI），Wanfang and VIP Metabases were searched from the establishment of the database to April 2021. After literature screening and data extraction，RevMan 5.4 software was used to carry out meta-analysis on the included studies. Results Nine randomized controlled trials were included. Meta analysis showed that compared with furosemide，the total effective rate of torasemide in the treatment of CHF was higher （RR =1.32，95%CI：1.21-1.43，P<0.000 01），and the increment of urine volume in 24 hours was higher （MD=283.26，95%CI：255.08-311.43，P<0.000 01）. Meanwhile，compared with furosemide，the effect of lowering blood potassium of torasemide was weaker （MD=0.67，95%CI：0.42-0.91，P<0.000 01），and the incidence of adverse reactions was lower （RR=0.31，95%CI：0.12-0.82，P=0.02）. Conclusion Torasemide can improve the total effective rate，with sound diuretic effect and higher safety in the treatment of CHF.

[Key words] Torasemide;Congestive heart failure;Efficacy;Safety;Systematic review

充血性心力衰竭，又称为慢性心功能不全（congestive heart failure，CHF），是由于任何心脏结構或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难和液体潴留[1]。利尿剂是心力衰竭药物治疗中的重要组成部分[2-3]，目的是减轻症状和改善功能。治疗心力衰竭首选袢利尿剂，例如吠塞米、托拉塞米、布美他尼等[4]。托拉塞米作用于髓袢升支粗段，抑制Cl和Na的重吸收，管腔内渗透压增大，而发挥利尿及排钠作用，减轻心脏前负荷[5]。本研究基于现有的托拉塞米临床研究进行系统评价，旨在为临床合理用药提供循证依据。

1    资料与方法

1.1    纳入及排除标准

1.1.1    研究类型    随机对照试验。

1.1.2    研究对象    所有病例均为充血性心力衰竭患者，与《心血管疾病防治指南和共识》[6]相关诊断标准相符。患者原发疾病包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病、扩张性心肌病、高血压、糖尿病等。

1.1.3    干预方案    所有患者均给予常规治疗，包括吸氧、低盐饮食、硝酸酯类药物、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体抑制剂、地高辛、醛固酮拮抗剂等抗心力衰竭基础治疗;根据患者具体情况给予抗感染、纠正电解质紊乱、营养支持等基础治疗;根据患者合并疾病情况给予降糖、降脂等对症治疗。观察组使用托拉塞米注射液（10～20 mg/次，1次/d），对照组使用吠塞米注射液（20～40 mg/次，1次/d），疗程7 d。

1.1.4    结局指标    主要的结局指标分为疗效指标和安全性指标。疗效指标包括总有效率（根据《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[7]制订评价心功能疗效的标准，显效：心功能分级恢复至I级，或提高≥2级;有效：心功能分级提高≥1级，但未达I级;无效：心功能分级无变化。总有效率为显效率和有效率之和）、24 h尿量增量;安全性指标包括血钾水平、不良反应发生率。

1.1.5    排除标准    原始文献采用非随机对照试验;重复性文献、综述性文献、动物实验、细胞水平研究、药效学及药动学研究;原始文献是对托拉塞米联合其他药物的研究，研究对象为非充血性心力衰竭患者;原始文献内容质量低下、数据不完整。

1.2    检索策略

收集托拉塞米短期治疗充血性心力衰竭的随机对照研究，检索中国知网、万方、维普等中文数据库，目标检索词为“托拉塞米”“充血性心力衰竭”，检索PubMed、Cochrane Library等英文数据库，目标检索词为“torasemide”“congestive heart failure”，检索时限从建库到2021年4月。

1.3    资料提取

检索到的文献由两名研究人员独立阅读文献标题、摘要，筛选出相关文献，按照纳入标准和排除标准初筛，下载全文仔细阅读后，进一步筛选出符合条件的文献，最终经双方讨论确定纳入研究，制作文献基本信息表。

1.4    文献方法学质量评价

按照Cochrane Handbok 5.0推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入研究进行方法学质量评价，包括：①随机分配方法;②分配隐藏;③双盲法;④结果数据的完整性;⑤选择性报告研究结果;⑥其他偏倚来源。

1.5    统计学方法

采用RevMan 5.4软件对纳入研究的结局指标进行meta分析。首先进行异质性检验，若统计学异质性不明显（P≥0.1，I≤50%），采用固定效应模型分析;否则采用随机效应模型分析。结局指标中总有效率和不良反应发生率属于二分变量指标，效应尺度选择相对危险度（relative risk，RR）;24 h尿量增量和血钾水平属于连续性变量指标，效应尺度选择均方差（mean difference，MD）。结果均给出95%置信区间（CI），P<0.05为差异有统计学意义，使用漏斗图评估发表偏倚。

2    结果

2.1    纳入研究结果

本次共检索到中文文献137篇，英文文献55篇，严格按照文献筛选标准，见图1，最终纳入9个随机对照研究[8-16]，见表1，总病例数共计768例，其中试验组384例，对照组384例。

2.2    纳入研究质量标准

本次纳入的9篇研究中，有2篇采用随机数字表法分配，1篇按入院先后順序分配，其余6篇均提及随机分配但是未描述具体分配方法;所有研究均未提及分配隐藏和双盲情况;纳入研究均详细报告了结局指标且研究数据完整，无选择性报告。见图2。

2.3    meta分析结果

2.3.1    总有效率    8篇研究对托拉塞米和吠塞米短期治疗充血性心力衰竭的有效性做出比较。各研究间无明显的统计学异质性（P=0.09，I=44%），采用固定效应模型。meta分析结果差异有统计学意义，RR=1.32，95%CI：1.21～1.43，P<0.000 01，显示托拉塞米治疗充血性心力衰竭的总有效率高于吠塞米。见图3。

2.3.3    血钾水平    9篇研究比较了充血性心力衰竭患者使用托拉塞米和吠塞米后的血钾水平。各研究间存在明显的统计学异质性（P<0.000 01，I=92%），采用随机效应模型。结果显示差异有统计学意义，其MD=0.67，95% CI：0.42～0.91，P<0.000 01，提示托拉塞米在治疗充血性心力衰竭时降血钾作用比吠塞米小，安全性更佳，见图5。

2.3.4    不良反应发生率    5篇研究对比了托拉塞米和吠塞米治疗充血性心力衰竭后不良反应的发生。各研究间存在统计学异质性（P=0.07，I=54%），采用随机效应模型。结果显示差异有统计学意义，其RR=0.31，95%CI：0.12～0.82，P=0.02，提示托拉塞米组患者发生不良反应事件的概率明显低于吠塞米组，有更好的安全性，见图6。

2.3.2    24h尿量增量    共7篇研究对比了托拉塞米与吠塞米治疗充血性心力衰竭后24 h尿量增量。各研究间存在明显的统计学差异（P<0.000 01，I=78%）。通过敏感性分析，逐一剔除文献，剔除其中1篇文献[11]后异质性检验结果显示P =1.00，I=0%，差异无明显统计学意义，该研究中给药剂量与其他研究有一定的差异，因此推测给药剂量的差异可能是异质性的来源。剔除此篇文献后采用固定效应模型，结果显示差异有统计学意义，其MD=283.26，95% CI：255.08～311.43，P<0.000 01，说明托拉塞米对充血性心力衰竭患者的24 h尿量增量明显高于吠塞米。见图4。

2.3.5    发表偏倚    以SE为纵坐标，MD为横坐标，对9项纳入研究的血钾水平进行发表偏倚分析，漏斗图结果显示无明显的发表偏倚，见图7。

3    讨论

充血性心力衰竭是一种常见的慢性综合性疾病，往往伴随着多病因、多种基础疾病，各种诱因、病因导致的心脏疾病进展到一定阶段将发生CHF，是各种心脏疾病的严重和终末阶段[17-18]。CHF患者发病时血流动力学发生改变，主要特点是中心泵功能减退和外周循环阻力增高，从而表现出心排出量降低、肺循环淤血等，进一步加重了心脏前、后负荷，应用利尿剂可有效缓解CHF患者的临床症状，改善心功能。

托拉塞米通过抑制髓袢Cl、Na的重吸收产生利尿作用，有效消除水钠潴留的症状，减轻心脏前负荷，改善患者心功能[19]。托拉塞米还具有另外两种药理作用[10，20-23]：一方面竞争性拮抗血栓素A2和血栓素B2，扩张血管，减轻心脏后负荷;另一方面拮抗醛固酮与其受体的结合，减少尿钾的排泄，降低发生低血钾的风险，有效防治心力衰竭的进展。

本系统评价以总有效率、24 h尿量增量、血钾水平、不良反应发生率为主要结局指标，采用meta分析评价托拉塞米短期治疗CHF的有效性和安全性，结果均差异有统计学意义。与吠塞米相比，托拉塞米短期治疗CHF利尿作用更强，疗效更显著，同时降血鉀作用和不良反应发生率更低，具有安全性。

研究发现小剂量托拉塞米能够使患者心功能得到改善，保证疗效的同时提高安全性。Brater等[24]人体试验也证实，10～20 mg托拉塞米的利尿作用与40 mg吠塞米相当。

袢利尿剂最常见的不良反应是发生水、电解质紊乱，表现出低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用甚至还可引起低血镁。有报道显示，使用托拉塞米时钾离子的排出率较低，可防范低钾血症的发生[25]。本研究结果发现托拉塞米的降血钾作用明显低于吠塞米，发生低钾血症的风险更低，短期应用安全性高。

本系统评价也存在不足，部分研究未提及具体的随机方法，所有研究均未提及分配隐藏和双盲，且未收集到外文文献，纳入研究方法学质量不高，造成研究结果存在部分偏倚，期待有更多高质量的、观察标准一致的、多中心随机对照试验对此加以证明;纳入研究均为托拉塞米的短期应用，未来还需要从托拉塞米的长期使用、再住院次数、病死率等方面进行更为可靠的全面评价。但现有证据表明，托拉塞米短期治疗充血性心力衰竭安全有效。

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