维生素D在多发性硬化患者中的临床应用

刘金泉，纪 宁，刘春云，李自青，王 荡

（1.山西大同大学医学院，山西 大同 037009；2.大同市第三人民医院神经内科，山西 大同 037046）

多发性硬化是一种中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病，多表现为瘫痪、感觉障碍等，是青壮年神经性致残的主要原因。目前该病的发病机制尚不明确，临床多认为其与遗传、环境因素等有关，其中环境因素包括EB病毒感染、吸烟和维生素D缺乏等。临床治疗多发性硬化主要采用大剂量激素冲击治疗，甲泼尼龙属于常见的一种糖皮质激素类药物，其可起到抑制人体免疫系统的作用，从而缓解患者临床症状，但采用该方法治疗可导致患者出现骨质疏松、骨质流失等不良反应，且可增加骨折的发生风险[1]。相关研究表明，维生素D缺乏在多发性硬化的发生与发展中占重要位置[2]，骨化三醇胶丸中骨化三醇有产生维生素D的作用，而维生素D在抗炎和免疫调节方面起着重要作用，可防治多发性硬化[3]。基于此，本研究旨在探讨维生素D对多发性硬化患者免疫功能指标的影响与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将2019年11月至2020年3月大同市第三人民医院收治的58例多发性硬化患者分为对照组（29例，采用糖皮质激素进行治疗，治疗3～4周）和研究组（29例，采用糖皮质激素联合骨化三醇胶丸进行治疗，治疗18个月）。对照组中男、女患者分别为10、19例；年龄21～43岁，平均（31.82±3.31）岁。研究组中男、女患者分别为9、20例；年龄21～43岁，平均（32.53±3.15）岁。对比两组患者一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），可实施组间对比。纳入标准：符合《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2011版）》[4]中的相关诊断标准者；年龄≥ 18岁者；入院前3个月未使用过糖皮质激素及免疫抑制剂治疗者等。排除标准：近3个月内服用过含维生素D药物及保健品者；患有其他维生素D缺乏相关疾病者；接受过糖皮质激素治疗者等。研究经大同市第三人民医院医学伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者采用激素冲击治疗，按《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2011版）》[4]推荐的治疗方案，使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（辽宁海思科制药有限公司，国药准字H20133233，规格：125 mg/剂）进行治疗，初始剂量为1 000 mg/d，进行静脉滴注，治疗3 d后将药物剂量减半，之后每隔3 d再减半，当减至62.5 mg时将静脉滴注改为口服甲泼尼龙片（天津天药药业股份有限公司，国药准字H20020224，规格：4 mg/片）进行治疗，初始剂量为40 mg，每周减4 mg，总疗程不超过3～4周。在治疗过程中如果患者神经系统缺损症状明显好转则直接停用，如未好转则转入阶梯减量方案。研究组患者在上述治疗的基础上采用维生素D辅助治疗，使用骨化三醇胶丸（Catalent Germany Eberbach GmbH，注册证号 H20140597，规格：0.25 μg/粒），0.25 μg/次，1 次 /d，口服治疗，维持18个月，开始治疗后每6个月对患者进行1次Kurtzke扩展残疾状况量表（EDSS）[5]评分评估，共进行3次评估，同时记录两组患者复发率。

1.3 观察指标 ①将两组患者治疗4周后临床疗效进行对比，采用EDSS评分进行评估，共包括对锥体、小脑、脑干、感觉、直肠及膀胱、大脑神经功能及总体功能的评价，分值范围为0～10分，患者得分越高，则表明神经功能缺失程度越严重。其中患者EDSS评分降低幅度＞2分，症状明显改善为显效；患者的EDSS评分降低幅度在0.5～2分，症状缓解为有效；患者的EDSS评分降低幅度在0.5分以下，症状未见改善或加重为无效。临床总有效率=显效率+有效率。②将两组患者治疗前与治疗6、12、18个月后EDSS评分进行对比。③比较两组患者治疗前与治疗4周后外周血T细胞亚群比例，包括CD4+、CD8+百分比与1型辅助性T细胞（Th1）百分比，分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血3 mL，采用流氏细胞仪检测，并计算CD4+/CD8+比值。④比较两组患者不良反应（血压升高、血糖升高及胃肠道反应等）与治疗12、18个月后复发率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件处理数据，临床疗效、不良反应、复发情况等计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；EDSS评分、免疫功能指标等计量资料以(±s)表示，两组间比较行t检验，多时间点比较采用重复测量方差分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗4周后研究组患者临床总有效率为96.55%，与对照组的72.41%比显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 EDSS评分 治疗6～18个月后对照组患者EDSS评分与治疗前比呈先下降后升高趋势，治疗12、18个月后研究组患者EDSS评分均较对照组显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05），治疗6个月后两组患者EDSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表 2 两组患者 EDSS 评分比较 (±s, 分 )

表 2 两组患者 EDSS 评分比较 (±s, 分 )

注：与治疗前比，*P＜0.05；与治疗6个月后比，#P＜0.05。EDSS评分：Kurtzke扩展残疾状况量表评分。

组别 例数 EDSS评分治疗前 治疗6个月后治疗12个月后治疗18个月后对照组 29 4.41±1.19 2.84±0.42* 3.24±0.52*# 3.51±1.51*#研究组 29 4.39±1.21 2.75±0.39* 2.82±0.41* 2.76±0.12*t值 0.063 0.846 3.416 2.666 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 T淋巴细胞亚群指标 治疗4周后两组患者CD4+百分比、CD4+/CD8+比值及Th1百分比与治疗前比均显著下降，且研究组显著低于对照组，CD8+百分比与治疗前比均升高，且研究组显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 3。

表3 两组患者T淋巴细胞亚群指标比较(±s)

表3 两组患者T淋巴细胞亚群指标比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。Th1：1型辅助性T细胞。

组别 例数 CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+ Th1(%)治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后对照组 29 46.16±3.15 38.01±1.21* 20.91±1.45 25.38±3.08* 2.17±0.61 1.60±0.04* 28.56±2.21 23.61±1.51*研究组 29 45.58±2.34 35.18±1.05* 21.03±1.05 27.42±3.24* 2.16±0.27 1.46±0.05* 27.98±1.92 20.12±1.06*t值 0.796 9.513 0.361 2.457 0.081 11.774 1.067 10.187 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反应与复发情况 研究组患者不良反应总发生率显著低于对照组，且治疗12个月、18个月后研究组患者的复发率显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 4。

表4 两组患者不良反应与复发情况比较[例(%)]

3 讨论

多发性硬化的发病原因目前尚未明确，其是一种以中枢神经系统损伤为主要表现的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，其症状多为失语、麻木及瘫痪等，严重影响患者生活质量。目前临床上多采用大剂量激素冲击治疗，其可对神经传导阻滞进行逆转，改善神经功能，但采用该方法治疗的复发率比较高，且患者易出现骨质疏松，临床治疗效果仍有待提高[6‐7]。

相关研究显示，维生素D在机体免疫调节、抑制炎症因子中起着积极的作用[8]。多发性硬化患者的维生素D水平显著低于健康群体，故有学者认为，维生素D水平的下降可能会增加多发性硬化发生的风险，通过补充维生素D对于抑制多发性硬化的病情进展具有积极作用[9‐10]。骨化三醇胶丸的主要成分为骨化三醇，为维生素D3的代谢物，而维生素D3具有免疫调节作用，能有效地抑制免疫反应，与糖皮质激素联合用药能够阻断非特异性免疫应答，抑制T细胞的迁移与免疫应答，从而促进患者神经髓鞘的修复[11]。本研究中，治疗4周后研究组患者临床总有效率显著高于对照组，治疗12、18个月后研究组患者EDSS评分均显著低于对照组，表明维生素D应用于多发性硬化患者的治疗中，可有效改善患者神经功能，临床疗效显著。

多发性硬化属于一种中枢神经系统髓鞘脱失的自身免疫性疾病，CD4+T细胞和CD8+T细胞由成熟的T细胞分化而成，其可有效维持人体免疫平衡，其中CD4+T细胞可激活机体免疫系统，促进炎性因子分泌，产生脱髓鞘的自身性免疫；CD8+T通过发挥细胞抑制功能参与中枢神经系统免疫应答，与多发性硬化的复发密切相关；Th1是CD4+T细胞的亚型，该指标水平上升会加重多发性硬化患者的病情[12‐13]。本研究结果显示，治疗4周后研究组患者CD4+百分比、CD4+/CD8+比值及Th1百分比显著低于对照组，CD8+百分比显著高于对照组，表明维生素D应用于多发性硬化患者的治疗中，可通过调节CD4+T细胞和CD8+T细胞比例失调，从而促进免疫平衡恢复，分析其原因在于，骨化三醇胶丸中的维生素D3是人体所需的一种营养物质，其主要有着调节机体钙磷平衡的作用，但近年来的研究发现，维生素D3对细胞免疫有重要作用，免疫细胞存在着维生素D受体，维生素D3可代谢为活性产物1, 25二羟基维生素D3[1, 25‐(OH)2D3]，直接作用于T细胞，调节T细胞抗原受体，增加调节性T细胞，同时可缓冲过度的适应性免疫，增强保护性自身免疫，与特异性受体维生素D受体结合后可发挥免疫调节作用[14‐15]。同时，本研究中，研究组患者不良反应总发生率显著低于对照组，且治疗12个月、18个月后研究组患者的复发率显著低于对照组，提示将维生素D应用于多发性硬化患者的治疗中，可减少不良反应的发生，降低复发率。维生素D吸收力强，见效快，具有较高的稳定性，能提高患者的身体素质；加上维生素D药效较为温和，对机体产生的不良反应较少，安全性较高；同时维生素D能够在减少神经病灶的基础上，抑制原发病灶面积扩大，进而能使多发性硬化的复发概率下降[16]。

综上，维生素D应用于多发性硬化患者的治疗中，可有效改善神经功能，促进免疫平衡恢复，减少不良反应的发生，降低复发率，值得临床推广应用。