白光胃镜下内镜征象诊断幽门螺杆菌感染的临床研究

杨 洋，高广周，郝英霞

(河北省保定市第一中心医院消化内二科，河北 保定 071000)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)几乎与所有的上消化道疾病相关，Hp感染是慢性活动性胃炎的主要病因，约50% Hp感染者可发生胃黏膜萎缩；Hp是消化性溃疡的两大独立致病因子之一；Hp相关消化不良目前被定义为一种特殊的器质性消化不良；Hp感染是Ⅰ类致癌原，最终约1%感染者进展为胃癌及MALT淋巴瘤[1]。传统的Hp的检测方法依据是否依赖胃镜分为侵入性和非侵入性，侵入性方法包括快速尿素酶试验、胃黏膜直接涂片染色镜检、免疫组织化学、细菌培养及基因检测等。非侵入性方法包括尿素呼气试验、粪便抗原试验和血清抗体检测。上述各种方法都是仅仅以检测是否存在Hp感染为单一目的，无法将Hp感染状态与罹患疾病建立关系，且增加额外成本。随着高清内镜的临床使用，胃黏膜各种细微变化均可清晰的观察。胃镜检查同时判定Hp感染状态，并根据感染状态不同结果显示相应病变是目前早期胃癌筛查的策略[2]。本试验通过研究各种内镜征象与Hp感染的相关性及预测Hp感染状态的准确性，探讨白光胃镜下内镜征象诊断Hp感染的临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1—12月河北省保定市第一中心医院消化内科门诊及病房住院患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②完成胃镜检查及13C尿素呼气试验。排除标准：①因心肺等基础疾病无法耐受胃镜检查者；②采集胃镜图片不足40张，且图片质量影响评估者；③有胃肠道手术病史者；④胃镜检查结果显示上消化道肿瘤患者；⑤检查前4周内服用过抗生素、铋剂、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、胃黏膜保护剂、抗血小板药物、抗凝药物等；⑥妊娠及哺乳期妇女。共纳入786例，男性369例，女性417例，平均年龄(53.3±12.4)岁，>50岁者491例，≤50岁者295例。依据Hp感染状态分为Hp阳性组和Hp阴性组。两组性别、年龄及年龄分布差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

本研究通过医院伦理委员会审核；患者均签署知情同意书。

表1 患者基本特征

1.2研究方法

1.2.1Hp感染的诊断标准 以13C尿素呼气试验作为Hp感染的诊断标准，仪器设备为呼气试验测试仪及尿素胶囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司，测试仪型号：HCBT-01型)。患者胃镜检查当日空腹状态下检测，DOB≥4.00直接判定为阳性，即存在Hp感染，DOB<4.00直接判定为阴性，即无Hp感染。基于13C尿素呼气试验结果，Hp阳性组386例，Hp阴性组400例，Hp感染率为49.1%。

1.2.2Hp感染的白光胃镜检查 内镜为奥林巴斯HQ290/H260胃镜，主机为CV-290或CV-260SL，所有患者均规范化摄图40张以上。检查前链霉蛋白酶 20 000单位，1袋(北京泰德制药股份有限公司，批准文号为国字准药H20110030)及二甲硅油散 5 g，1瓶(自贡鸿鹤制药有限责任公司，批准文号为国字准药H51023869)，混合后用30 mL温水溶解口服。检查后由2位经验丰富的内镜医生通过内镜操作系统工作站阅片，判读是否存在以下21种内镜征象：弥漫性发红、点状发红、皱襞肿大、黏膜肿胀、规则排列的集合细静脉(regular arrangement of collecting venules，RAC)、脊状发红、鸡皮样改变、增生性息肉、胃底腺息肉、胃黄斑瘤、反流性食管炎、陈旧性出血点、胃溃疡、十二指肠球部溃疡、十二指肠球炎、胃黏膜萎缩、斑状发红、凹陷性糜烂、隆起性糜烂、多发性白色扁平隆起(multiple white and flat elevated lesion，MWFL)。胃黏膜萎缩根据木村-竹本分类[3]，分为闭合型萎缩和开放型萎缩。萎缩自胃窦沿胃体小弯延伸，未达到贲门部为闭合型，超过贲门者为开放型。统计各种内镜征象在不同Hp感染状态中的分布。为提高不同观察者的一致性，所有内镜医生均根据《京都胃炎分类》[4]给予培训。各内镜征象见图1。

1.3统计学方法 应用SPSS 26.0 统计软件分析数据。计量资料比较采用两独立样本的t检验，计数资料比较采用χ2检验。危险因素确定采用二元Logistic回归分析。诊断价值采用受试者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲线分析，计算有统计学意义的各内镜征象的曲线下面积(area under curve，AUC)，并计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1各种内镜征象与Hp感染的关系 Hp阳性组中弥漫性发红、点状发红、黏膜肿胀、皱襞肿大、鸡皮样改变、增生性息肉、胃溃疡、十二指肠球部溃疡、闭合型萎缩的比例均高于Hp阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)。Hp阴性组中RAC、脊状发红、胃底腺息肉、陈旧性出血点的比例高于Hp阳性组，差异有统计学意义(P<0.05)。胃黄斑瘤、反流性食管炎、十二指肠球炎、开放型萎缩、斑状发红、凹陷性糜烂、隆起性糜烂、胃多发性白色扁平隆起在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组各种内镜征象的比较

2.2危险因素确定 以Hp感染阳性为因变量，以弥漫性发红(无=0，有=1)、点状发红(无=0，有=1)、黏膜肿胀(无=0，有=1)、皱襞肿大(无=0，有=1)、RAC(无=0，有=1)、鸡皮样改变(无=0，有=1)、增生性息肉(无=0，有=1)、胃底腺息肉(无=0，有=1)、陈旧性出血点(无=0，有=1)、胃溃疡(无=0，有=1)、十二指肠球部溃疡(无=0，有=1)、闭合型萎缩(无=0，有=1)为自变量进行Logistic回归分析，结果显示弥漫性发红、点状发红、黏膜肿胀、皱襞肿大、十二指肠球部溃疡是Hp感染的独立危险因素(P<0.05)，其中十二指肠球部溃疡OR值最高(P<0.05)。RAC、胃底腺息肉与Hp感染呈负相关(P<0.05)，RAC的OR值最低(P<0.05)。见表3。

表3 各种内镜征象与Hp感染相关性的多因素Logistic回归分析

2.3各种内镜征象诊断Hp感染的准确性 支持Hp感染的内镜征象中弥漫性发红及黏膜肿胀的AUC均>0.7，点状发红、皱襞肿大、十二指肠球部溃疡及闭合型萎缩的敏感度虽低，但特异度均>90%，且P<0.05。支持Hp未感染的内镜征象中RAC的AUC>0.8，胃底腺息肉的敏感度较低，特异度94.3%，P<0.05。见表4。

表4 各种内镜征象诊断Hp感染的效能评价

3 讨 论

京都胃炎共识指出无论有无症状，Hp感染者几乎都存在慢性活动性胃炎，即组织学上存在淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，进而出现血管扩张充血、组织水肿、小凹上皮增生等改变，相应的内镜下出现黏膜色泽发红、黏膜肿胀、皱襞肿大等表现[5]，这种内镜-病理对照关系使得内镜诊断Hp感染成为可能。Kato等[6]一项多中心前瞻性研究结果显示弥漫性发红、点状发红、黏膜肿胀可作为内镜下诊断Hp感染的可靠指标，其中弥漫性发红AUC值最高(0.802)，其次为黏膜肿胀AUC值为0.746。而RAC清晰可见、胃底腺息肉、脊状发红、陈旧性出血点、胃黏膜糜烂等表现多出现在Hp未感染者。在此基础上日本消化内镜学会推出“京都胃炎分类”规范Hp感染的诊断。

既往内镜诊断Hp感染研究多集中于日本国内。Mao等[7]研究首次以中国人群为研究主体，共纳入256例患者，结果显示黏液浑浊、弥漫性发红、点状发红、皱襞肿大、黏膜肿胀可较准确诊断Hp现症感染，AUC值由高到低依次为黏膜肿胀0.81、点状发红0.784、弥漫性发红0.767、皱襞肿大0.762、黏液浑浊0.732。本研究参考京都胃炎分类术语，纳入弥漫性发红等内镜征象16项，其中胃黏膜萎缩根据木村-竹本分类分为闭合型萎缩和开放型萎缩，并增添胃溃疡、十二指肠球部溃疡、反流性食管炎、十二指肠球炎等四项胃镜下表现，以13C尿素呼气试验作为Hp感染的诊断标准，研究各种内镜征象与Hp感染状态的相关性及凭借白光内镜下表现诊断Hp感染状态的准确性。多因素Logistic分析显示弥漫性发红、点状发红、黏膜肿胀、皱襞肿大、十二指肠球部溃疡为Hp感染的独立危险因素，弥漫性发红、黏膜肿胀AUC>0.7，可作为Hp感染的可靠指标。而点状发红在Hp阳性组中仅72例，敏感度18.7%，相对其他研究较低[6-7]，考虑与病例选择有关，因其内镜下表现典型，不同观察者之间一致性高，且阳性预测值及特异度较好(均>90%)，故仍推荐在排除门脉高压性胃病的前提下作为诊断Hp感染的指标。Hp感染是消化性溃疡的独立致病因子，自全球首部Hp感染处理共识至今，一直作为Hp强烈推荐的根除指征。本研究中胃溃疡及十二指肠球部溃疡均有很好的特异度(>98%)和阳性预测值(>75%)，但敏感度低(4.9%～10.8%)，与Hp感染者中仅15%～20%发生消化性溃疡相符。胃黏膜萎缩是肠型胃癌Correa模式的核心环节。Hp自然定值于胃窦部，诱发活动性炎症，并通过激活环氧合酶-前列腺素E2通路等机制导致胃黏膜萎缩和肠化[8]，萎缩范围沿胃体小弯向贲门部延伸，进而向胃体前后壁蔓延，最后累及全胃[3]。Toyoshima 等[9]研究纳入874例患者，结果显示随血清抗体滴度增加，胃黏膜萎缩比例呈上升趋势(48.9%比7.8%，P<0.001)，且多因素分析显示萎缩与血清Hp抗体滴度呈正相关。本研究中闭合型萎缩在Hp阳性组与阴性组的差异有统计学意义(17.4%比5.3%，P<0.001)，开放型萎缩因入组病例数较少，两组比较差异无统计学意义。黏液浑浊的原理是黏膜受炎症刺激分泌增加，黏膜自净能力下降所致，既往研究显示其诊断效能较好[7]，因本研究所有患者检查前均口服祛黏液剂，避免药物干扰，故数据统计中未采纳本指标。鸡皮样改变是以胃窦为中心的密集分布的颗粒样改变，病理改变为淋巴滤泡的形成，是Hp抗原长期刺激所导致的特殊免疫反应，既往多作为Hp感染的典型表现。与既往研究相符，本研究中鸡皮样改变的特异度和阳性预测值较高，分别为99.3%和87.5%，但敏感度低(5.4%)。

RAC是集合细静脉在内镜下表现，Hp感染后受急慢性炎细胞浸润及组织水肿的影响，RAC变得紊乱模糊乃至消失不可见。Yagi等[10]于2002年首次报道， RAC的存在诊断Hp未感染的敏感度和特异度分别为93.8%和96.2%，准确率达95.5%，推荐胃体下部及胃角部清晰可见的RAC是Hp未感染的特征性内镜表现。近期一项纳入14项研究共4 070例患者的meta分析[11]显示，RAC诊断Hp阴性的混合敏感度为80%、特异度为97%、AUC值0.97。但不同研究报道差异较大，敏感度和特异度分别波动在62.4%～100%和49%～90.2%之间[12-15]。本研究中RAC预测Hp未感染的敏感度为68.5%、特异度为92.5%。分析原因如下：①不同研究样本量、不同研究方式(回顾性或前瞻性)及不同内镜设备所摄图片质量均可影响RAC可见率；②研究显示RAC可见性与年龄相关，Alaboudy 等[14]研究中年龄<60岁组RAC诊断Hp未感染的敏感度为94.7%，阴性预测值为98.1%，>60岁年龄组敏感度和阴性预测值下降至 80%、93%。研究显示RAC阳性组平均年龄明显低于RAC阴性组，且随年龄增大，RAC阳性比例下降[15]。本研究中Hp阴性组>50岁比例达65%，可能是本研究中RAC敏感度较低的原因。脊状发红是胃体或胃窦的条带状发红，陈旧性出血点是胃黏膜出血的表现，既往多认为是炎症表现，越来越多的研究显示脊状发红、陈旧性出血点更多出现在Hp阴性患者[6-7,13]，本研究中脊状发红及陈旧性出血点的敏感度虽低，特异度均>90%，可作为未感染Hp的佐证。

胃息肉发生与背景黏膜状态相关，增生性息肉与Hp的关系已被证实，国内外相关指南均推荐Hp阳性的增生性息肉患者需行根除治疗[1,16]。Nam等[17]回顾性研究显示与未根除Hp组相比，成功根除Hp组息肉消失率明显升高(83.7%比34.1%)，且根除Hp是增生性息肉消失的独立危险因素(OR值5.56，95%CI：2.63～11.11)。Nam等[18]一项随机对照研究，纳入27例Hp阳性的胃增生性息肉患者，根除Hp治疗的14例患者均出现胃息肉好转(7例息肉消失，7例息肉变小)，而未行根除治疗13例者中5例息肉情况稳定，5例息肉体积变大，3例息肉数目增多，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，胃息肉消失平均时间9.8个月。本研究中Hp阳性组中增生性息肉比例高于阴性组(16.8%比8.8%，P<0.05)。胃底腺息肉的发生可能与Hp感染无关。Rubio[19]推测胃底腺息肉患者的胃黏液存在一种天然溶菌酶，可以干扰Hp的定值。Gao等[20]研究显示胃底腺息肉的Hp感染率明显低于其他类型息肉(18.7%比44.2%，P<0.001)，与之相符，本研究显示胃底腺息肉在Hp阳性组与阴性组中存在明显差异性(5.7%比23%)，且经多因素分析证实胃底腺息肉与Hp感染负相关。欧洲内镜学会指南《不需内镜随访的消化疾病-减轻医疗负担》[21]也不建议胃底腺息肉常规胃镜复查，除外存在以下高危因素：息肉表面可见溃疡、异常表面结构、合并家族性腺瘤性息肉病。

反流性食管炎与Hp感染的关系存在争议，本研究中Hp阳性组反流性食管炎比例虽略高于Hp阴性组，但差异无统计学意义。既往研究显示凹陷性糜烂多见于Hp感染者，近期一项国内多中心研究显示隆起性糜烂多见于Hp既往感染及未感染者[13]，本研究结果未显示糜烂形态学变化(凹陷、隆起)与Hp感染存在相关性，因此上述指标需要扩大样本进一步研究。胃多发性白色扁平隆起，病理学上是胃底腺小凹上皮增生性改变，周胜云等[22]研究显示女性、年龄、PPI使用是其发病的独立危险因素，未显示与Hp感染存在明确相关。

本研究有以下不足：①单中心回顾性研究，且样本量较小；②本研究中主要参数均为观察性指标，内镜医生之间不可避免存在主观差异性；③Hp感染状态以呼气试验结果为准，不能除外自发清除或意外清除Hp可能，均可能对研究结果产生偏倚。

综上所述，通过白光胃镜下不同内镜征象诊断Hp感染具有较好的准确性。弥漫性发红及黏膜肿胀可作为Hp感染的可靠依据，结合点状发红、皱襞肿大可望进一步提高诊断效能。RAC是Hp未感染的特征性表现，这种内镜直接诊断Hp感染操作方便、节约成本，值得临床推广。(本文图见封三)