感染性骨不连诊断的挑战和争议

感染性骨不连一直是临床工作中的巨大挑战，对患者自身的经济、生活、心理、身体等都会造成灾难性的影响，是骨科医师最不想面临的骨折并发症之一。感染性骨不连的首要目标就是控制感染，然后进行骨缺损的重建。近年来虽然已有众多的研究工作聚焦感染性骨不连，在临床中也有相对成熟的治疗技术供骨科医师使用，比如目前临床中常用的骨搬运技术、Masquelet 技术、骨移植等均取得了良好的治疗效果，但上述骨重建技术治疗的前提是对感染的明确诊断和处理，如果对骨感染缺乏足够重视，骨不连的治疗就不可能成功。而目前临床中在感染的诊断时，仍有很多地方具有争议，而这些尚不明确的地方也是今后具有重要研究价值的课题方向

。在此，笔者将提出目前感染性骨不连诊断中存在的挑战和争议，抛转引玉，引导更多研究工作聚焦关注这些问题，为后期获得更加明确的临床诊疗效果提供帮助。

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一、感染性骨不连的定义

感染性骨不连的定义仍存在一定的争议。感染性骨不连同时具有感染和骨不连两个因素，因感染因素导致的骨不连才称为感染性骨不连。而传统的骨不连定义为骨折后至少 9 个月，并且连续 3 个月没有进一步愈合倾向称为骨不连。也有学者将骨折在 2 倍于正常的愈合时间内仍未愈合定义为骨不连。无论哪一种定义，都要结合临床实际，考虑每例患者的个性化差异，不能一概而论。诊断感染性骨不连，在已有明确感染的前提下，是否仍要严格遵守 9 个月的观察期，目前仍存在一定争议。笔者认为，如早期已经有明确感染的症状，骨折断端对比以前或持续观察后，存在明确的骨质吸收破坏扩大，预期难以自我愈合，即可在明确感染诊断的同时，诊断感染性骨不连的发生，不必拘泥于 9 个月的观察时限。因为感染性骨不连的特殊性，其危害性和治疗难度均明显大于其它类型的骨不连，延误治疗常导致灾难性的后果，所以笔者提倡积极诊断，主动干预，采取激进的态度，将感染性骨不连的危害降到最低。

二、感染性骨不连的诊断

感染性骨不连的临床诊断目前仍存在一定困难，感染的诊断标准仍存在争议。对于感染性骨不连，感染的诊断是首要的。对于有明确窦道或是脓液分泌物等显著感染症状的骨不连患者，诊断一般比较容易，但临床上经常会遇到局部无明显感染症状的低毒性感染性骨不连，其感染的诊断非常困难，如果无法明确诊断感染，会对骨不连的手术方案选择造成巨大困扰。2018 年 AO 专家共识认为对于感染的诊断，需要形成两个不同权重的标准，可分为确定性诊断和提示性诊断。确定性诊断包括 4 点：（ 1 ） 瘘管、窦道或伤口裂开；（ 2 ） 伤口流脓或术中发现脓液；（ 3 ） 两个独立点深部组织培养标本或内植物表面标本发现同样的细菌；（ 4 ） 术中取出的深部组织标本经组织病理学检查确认存在微生物。只要满足一个条件即可明确感染的存在。除了这 4 点以外，其它症状体征和检查都属于提示性诊断标准，只能表明感染可能存在。提示性诊断标准包括：（ 1 ） 临床表现：不负重的新发疼痛、局部红肿胀、皮温增高、发热；（ 2 ） 影像学检查：骨溶解、内固定松动、死骨形成、骨愈合进程受阻、骨膜反应；（ 3 ） 发现致病菌：术中深部组织或者内植物表面多次取样，只有一份标本培养发现致病菌；（ 4 ） 升高的血清炎症标志物：包括红细胞沉降率 （ erythrocyte sedimentation rate，ESR ）、白细胞 （ white blood cell，WBC ） 计数、C 反应蛋白 （ C-reactive protein，CRP ） 二次上升或者一段时间内的持续增高，在排除其它原因所致感染的情况下可以认为是提示性诊断

。感染的诊断形成两个不同权重的标准，对于大多数患者，提示性诊断的情况临床更为常见，基于积极诊断的前提，一旦出现提示性诊断条件，结合患者具体情况，即可高度提示感染性骨不连的可能性较大，这对临床医师的治疗选择具有积极的作用，采用更为保险的治疗手段确保控制感染，减少手术失败的风险。另外术者需要在手术计划中增加深部取样的步骤，多次取深处组织送细菌培养或病理检测，以最终获得是否有感染的明确证据。

三、血清炎症因子

传统的血清炎症因子包括 WBC、ESR、CRP、降钙素原 （ procalcitonin，PCT ）、白细胞介素-6（ interleukin-6，IL-6 ），一直以来用于感染的诊断和监测。目前大部分医院临床术前常规行 WBC、ESR、CRP、PCT、IL-6 检测，5 项指标中出现异常升高的指标越多，提示感染的可能性越大。肿瘤坏死因子 α（ tumor necrosis factor α，TNF-α ） 及血清淀粉样蛋白 A （ serum amyloid A，SAA ）、α-防御素、D-二聚体、钙卫蛋白等在感染中的诊断应用近期也多有报道，但其价值有待进一步研究评估，目前还不能作为感染的常规检测指标

。目前多数血清炎症因子在感染中的特异性并不高，炎症因子水平升高时需高度警惕感染的可能性，但其水平正常时也并不能排除感染。所以目前的研究多关注于新型炎症因子的发掘以及多因子联合诊断，以提高血清学对感染诊断的特异性和敏感性。

四、影像学检查

影像学检查非常重要，不仅可以提示感染的证据，同时可以评价内植物松动和骨愈合的情况，但均存在一定的不足，目前只能作为提示性诊断的依据。除了 X 线、CT、MRI，临床中常用各种核素显像成像技术以辅助诊断感染，目前仍存在一定的争议。SPET-CT 和 WBC 示踪是该领域中使用最普遍的方法。锝-99 同位素的局部聚焦具有一定的局限性，其敏感性高，特异性差，高代谢的阈值水平有时可提示感染的范围，但常难以完全区分感染与骨折或炎症代谢的界限，判断价值有限

。WBC 示踪检查也存在同样的问题，不适用于服用抗生素后的患者

。

总之，要提高数学课堂练习的有效性，需要教师用心去思索，相互渗透不同的教学策略，我们的孩子们也会变得乐学、爱学数学。

FDG-PET 被研究证实具有更高的特异性和敏感性，但主要的问题就是费用过于昂贵，性价比低导致难以大范围推广使用

。

五、组织病理学检查

组织病理学检查炎症细胞计数是否可以作为诊断的标准目前也存在一定的争议。国内发表的骨折相关感染专家共识，一致建议将任意 5 个高倍镜 （×400 倍 ） 视野，每个高倍镜视野内中性粒细胞数量 ≥ 5 个作为骨感染的病理诊断标准 （ 含术中快速冰冻病理 ）

。但在实际临床工作中，组织病理学中性粒细胞计数结果常受人为因素影响，包括取样部位的影响以及病理阅片人经验的影响。另外中性粒细胞一般在急性感染时参与炎症反应，而后期慢性炎症时多以淋巴细胞为主，人体内复杂的情况导致炎症细胞差异性较大，炎症细胞计数在某些情况下还会受到骨折愈合进程的影响，这使得临床医师很难做出决断

。而对术中获取的深部组织，进行病理学特殊染色，如明确发现细菌，则可以作为诊断感染的病原学依据。革兰染色是诊断革兰氏阳性和革兰氏阴性菌最常用的方法。但由于敏感性低，所以只有在阳性的情况下才具备参考意义。

细菌培养结果虽然可以作为确定性的感染证据，但在临床中有时常难以获得明确的培养证据，导致诊断的失误。临床中对于有明确窦道的患者，不建议术前常规采集窦道分泌物进行细菌培养及药敏，因窦道分泌物培养结果与术中感染组织细菌培养结果的一致性不高。对于怀疑细菌生物膜感染、内植物标本培养阴性时，可将取出的内植物送实验室进行超声波降解，破坏细菌生物膜，以提高培养阳性率。在骨感染的组织培养中建议使用“3-2-1”原则，即术中至少取 3 个疑似感染组织的部位进行致病菌培养，有 2 点培养出相同致病菌诊断即可成立，而对于高毒力致病菌，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等，只要培养出 1 点，骨感染的诊断即可成立

。但目前临床中细菌培养仍然存在需要术中取材、培养时间过长、培养率低、存在污染可能的缺点，难以对术前规划提供有效的依据

。虽然很多研究尝试采用分子生物学诊断感染，如聚合酶链反应（ polymerase chain reaction，PCR ） 进行病原微生物的检测，但其难以区分细菌活性以及药敏情况，存在较高的假阳性，其诊断价值仍缺乏高质量的证据支撑，需要进一步优秀的前瞻性临床研究证实

。荧光原位杂交技术可能是一种很有前途的观察组织样本中细菌和生物膜的方法，通过设计特异性的分子探针将细菌进行荧光标记，可直接观察细菌微生物在组织中的分布情况，但目前仍需要进一步的临床验证结果

。

2.3 两组患者围手术期并发症发生率比较 观察组围手术期总并发症发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.659，P=0.031)。观察组随访2年，未见网片侵蚀、感染现象发生。见表3。

六、总结

鉴于感染性骨不连诊断标准存在的上述问题和争议，笔者建议引入感染性骨不连的综合诊断评分系统，通过对不同的诊断指标进行权重分配，结合患者个人情况进行综合评定。对于评分高度怀疑感染性骨不连的应坚持积极诊断，感染处理优先的原则，指导治疗方案的选择，避免出现感染漏诊或是复发的可能性，将感染性骨不连的危害性降到最低，实现患者的利益最大化。

[1]Morgenstern M, Kühl R, Eckardt H, et al. Diagnostic challenges and future perspectives in fracture-related infection[J]. Injury, 2018,49(Suppl 1):S83-S90. DOI: 10.1016/S0020-1383(18)30310-3.

[2]Metsemakers WJ, Morgenstern M, McNally MA, et al. Fracture-related infection: a consensus on definition from an international expert group[J]. Injury, 2018, 49(3):505-510. DOI: 10.1016/j.injury.2017.08.040.

[3]Metsemakers WJ, Kuehl R, Moriarty TF, et al. Infection after fracture fixation: current surgical and microbiological concepts[J]. Injury, 2018,49(3):511-522. DOI: 10.1016/j.injury.2016.09.019.

[4]Ettinger M, Calliess T, Kielstein JT, et al. Circulating biomarkers for discrimination between aseptic joint failure, low-grade infection, and high-grade septic failure[J]. Clin Infect Dis, 2015, 61(3):332-341. DOI: 10.1093/cid/civ286.

[5]Govaert GA, IJpma FF, McNally M, et al. Accuracy of diagnostic imaging modalities for peripheral post-traumatic osteomyelitis: a systematic review of the recent literature[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017, 44(8):1393-1407. DOI: 10.1007/s00259-017-3683-7.

[6]Lee YJ, Sadigh S, Mankad K, et al. The imaging of osteomyelitis[J]. Quant Imaging Med Surg, 2016, 6(2):184-198. DOI: 10.21037/qims.2016.04.01.

[7]Govaert GAM, Glaudemans AWJM. Nuclear medicine imaging of posttraumatic osteomyelitis[J]. Eur J Trauma Emerg Surg, 2016,42(4):397-410. DOI: 10.1007/s00068-016-0647-8.

[8]中华医学会骨科学分会创伤骨科学组, 中华医学会骨科学分会外固定与肢体重建学组, 中国医师协会创伤外科医师分会创伤感染专家委员会, 等. 中国骨折内固定术后感染诊断与治疗专家共识 (2018 版)[J]. 中华创伤骨科杂志, 2018, 20(11):929-936. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-7600.2018.11.002.

[9]Klein MJ, Bonar SF, Freemont T. Non-neoplastic diseases of bones and joints[M]. American Registry of Pathology: Armed Forces Institute of Pathology, 2011.

[10]Costerton JW, Post JC, Ehrlich GD, et al. New methods for the detection of orthopedic and other biofilm infections[J]. FEMS Immunol Med Microbiol, 2011, 61(2):133-140. DOI: 10.1111/j.1574-695X.2010.00766.x.

[11]Omar M, Suero EM, Liodakis E, et al. Diagnostic performance of swab PCR as an alternative to tissue culture methods for diagnosing infections associated with fracture fixation devices[J]. Injury, 2016, 47(7):1421-1426. DOI: 10.1016/j.injury.2016.04.038.

[12]Xu Y, Larsen LH, Lorenzen J, et al. Microbiological diagnosis of device-related biofilm infections[J]. APMIS, 2017, 125(4):289-303. DOI:10.1111/apm.12676.