沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留心功能衰竭的效果分析

杜彦梅 衣欣

[摘要]目的分析沙庫巴曲缬沙坦治疗射血分数保留心功能衰竭（HFpEF）患者的效果及安全性。方法前瞻性的选择2016年1月至2019年10月北京市回民医院心血管内科收治的93例HFpEF患者作为研究对象。应用随机数字表法将患者分为对照组（47例）和观察组（46例）。两组入院后均给予常规治疗，观察组加用沙库巴曲缬沙坦，对照组加用盐酸贝那普利。比较治疗前后两组间的心脏超声指标、血清氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、6 min 行走试验（6MWT）、血压、心率、NYHA 分级、药物不良反应情况、随访期内的心血管不良事件。结果治疗后，两组的 NT-proBNP、6MWT、收缩压、舒张压、心率均改善，观察组改善更明显，差异有统计学意义（均 P <0.05）。出院3个月后随访，观察组 NYHA 分级低于对照组，心血管不良事件总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。两组间药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。结论对于HFpEF患者，在常规治疗基础上使用沙库巴曲缬沙坦，能提升治疗效果，改善心功能指标，减少患者出院后短期内的不良心血管事件。

[关键词]沙库巴曲缬沙坦;射血分数保留心功能衰竭;预后;心功能;盐酸贝那普利

[中图分类号] R541.6  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）08-0142-05

Analysis on the efficacy of sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction

DU  Yanmei    YI  Xin

Department of Cardiovascular Medicine， Huimin Hospital of Beijing， Beijing 100054， China

[Abstract] Objective To analyze the efficacy and safety of sacubitril/valsartan in the treatment of patients with heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）. Methods A total of 93 patients with HFpEF admitted to the Department of Cardiovascular Medicine of the Hui People Hospital of Beijing from January 2016 to October 2019 were prospectively selected as study subjects. These patients were divided into the control group （n=47） and the observation group （n=46） according to the random number table method. Both groups were given conventional treatment after admission， with the addition of sacubitril/valsartan in the observation group and benazepril hydrochloride in the control group. The cardiac ultrasound indices， serum amino-terminal pro- brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， 6-min walking test （6MWT）， blood pressure， heart rate， New York Heart Association （NYHA） classification， adverse drug reactions before and after treatment， as well as adverse cardiovascular events during the follow-up period were compared between the two groups. Results After treatment， NT-proBNP， 6-min walking distance， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， and heart rate improved in both groups， and those in the observation group were more significantly improved than those in the control group， with statistically significant differences （all P <0.05）. At the follow-up after 3 months of discharge， the NYHA classification of the observation group was lower than that of the control group， and the total incidence of adverse cardiovascular events in the observation group was lower than that in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in the incidence of adverse drug reactions （P >0.05）. Conclusion The administration of sacubitril/valsartan on the basis of conventional treatment can enhance the efficacy for patients with HFpEF and improve their cardiac function indices， and reduce the adverse cardiovascular events in the short term after they are discharged from the hospital.

[Key words] Sacubitril/valsartan; Heart failure with preserved ejection fraction; Prognosis; Cardiac function; Benazepril hydrochloride

心力衰竭是多种心脏疾病的终末期病变，其中以射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）最为多见，其在心力衰竭中占比最高，可达50%左右[1-2]。与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）相比，此类心力衰竭同样具有较高的危险度，致残率与致死率等同于HFrEF，但症状控制难度更大[3]。目前对于HFpEF，尚缺乏具有明确针对性的药物。沙库巴曲缬沙坦是一种新型抗心力衰竭药物，近些年发展速度较快，应用范围逐渐广泛，受到了世界各国的普遍认可。作为第一个血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶的双重抑制剂，它可以发挥更全面的抗心力衰竭作用，一方面可以有效抑制 RASS 的激活，缓解临床症状并改善患者预后;另一方面又可抑制脑啡肽酶活性，使利尿肽水平提升，增强缓激肽等若干血管活性肽的功效，同样有利于缓解心力衰竭症状，使患者病情好转，预后明显改善[4-5]。研究表明该药物对HFrEF有良好功效[6-7]，心力衰竭指南也给予推荐[8-9]，但是该种药物对于HFpEF的功效，目前相关数据十分有限。本研究以HFpEF患者作为研究对象，比较沙库巴曲缬沙坦和盐酸贝那普利疗效差异。

1资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2019年10月在北京市回民医院（我院）心内科住院的HFpEF患者93例作为研究对象。依据随机数字表法分为对照组（47例）及观察组（46例）。其中男62例，女31例，平均年龄（65.32±8.75）岁。纳入标准：①根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]明确诊断为HFpEF的患者，年龄>50岁，性别不限，具有典型的HFpEF临床表现，入院时进行心功能评估，NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级，心脏超声检查测定左心室射血分数>50%，血清氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平高于900 pg/ml;②意识清醒状态下告知其本研究目的及相关事件，患者知情了解并签署知情同意书。排除标准：①存在肝肾功能障碍者、有恶性肿瘤患者，预期寿命不足1年;②需接受心血管手术;③长期服用免疫抑制剂或激素、具有成瘾性药物服用史等;④处于妊娠期或哺乳期的妇女;⑤目前患有精神疾病者，存在智力障碍者，认知功能受损者，难以保证治疗的依从性或无法正常交流;⑥具有研究中所使用药物的禁忌证或有过敏史。本研究通过我院医学伦理委员会审查并获得许可。

1.2 方法

两组患者被纳入研究后，需要停用其他血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂36 h，后给予指南推荐的常规治疗。两组患者接受基础治疗，应用倍他乐克口服，25 mg，每日2次。对照组在此基础上口服盐酸贝那普利5mg/片，每日1次，每次2片。观察组给予沙库巴曲缬沙坦（Novartis

Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd，国药准字 J20190001，50 mg/片），起始剂量50 mg，每日2次，口服。服药2周后，剂量提升至100 mg，每日2次，口服。之后逐步将剂量提升至200 mg，每日2次，口服。两组的治疗疗程均为3个月。

1.3 观察指标

随访3个月，观察患者治疗前后相关指标：①心脏超声指标[10]。左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）。利用 DW-T6彩色多普勒超声[大为医疗（江苏）有限公司]进行超声心动图检查，患者取左侧卧位。由医院同组超声科医师进行检查;②血清 NT-proBNP水平[11]。采集外周靜脉血5 ml，高速离心（3500 r/min，半径10 cm，15 min）后取血清，利用电化学发光双抗体夹心法检测;③6 min 行走试验[12]（6 minute walking test，6MWT）。在地面（平直的走廊）划出一段30 m 的距离，在此之间往返步行6 min（尽快行走），步履缓急由患者根据自己的体能决定，最后计算出步行距离;④血压、心率;⑤心功能分级（NYHA）情况[9]（表1）;⑥治疗过程中药物的不良反应;⑦随访期内出现的心血管不良事件发生率。主要有急性心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭再入院、死亡[13]。随访期间无失访情况。

1.4 统计学处理

应用 SPSS 24.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（ x ± s）表示，采用 t 检验，计数资料以[n （%）]表示，采用χ2检验，频数<5的计数资料采用校正χ2检验，等级资料比较采用秩和检验， P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（均 P >0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗后心脏超声指标比较

两组治疗后心脏超声指标（LVEF、LVEDD）比

2.3 两组患者治疗前后NT-proBNP、6MWT、血压、心率比较

与对照组比较，观察组指标（NT-proBNP、6MWT、血压和心率）改善更加明显（均 P <0.05）。见表4。

2.4 两组患者出院后3个月的NYHA分级比较

出院后3个月，观察组的 NYHA 分级低于对照组（ P <0.05）。见表5。

2.5 两组患者治疗过程中的药物不良反应比较

两组患者治疗过程中的药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。见表6。

2.6 两组患者随访期内的心血管不良事件发生率比较

随访期内，观察组的心血管不良事件总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表7。

3讨论

本研究采用前瞻性随机分组的方式，针对沙库巴曲缬沙坦的抗心力衰竭作用进行研究，所选对象为HFpEF患者人群，对药物在治疗中的实际救治效果展开分析。根据纳入标准共选择98例患者进行研究，平均65岁。笔者查阅了大量关于HFpEF的文献，有报道认为女性患者多于男性，而本研究入选人群男女比例则与之相反，男性要略高于女性，之所以出现相悖的结果，考虑与本研究为单中心研究有关，病例数相对较少，必然会存在选择偏倚，导致上述结果出现。

脑啡肽酶（NEP）是体内的重要酶，分布范围较广，与多种内源性活性肽的分解密切相关，可以影响利尿肽、缓激肽等在体内的水平，也可以影响血管紧张素的浓度[13]。沙库巴曲对 NEP 的抑制作用源于活性代谢产物 LBQ657的功效，进而使钠尿肽系统活性增强，肾素释放明显下降，降低醛固酮水平，促进血管舒张，从而使血液中的水和离子排出增多，达到利钠、利尿的效果，减轻心脏前后负荷，也会使心肌纤维化过程受到抑制，延缓心肌肥厚。心脏的许多病理与改变和 RAAS 激活密切相关，它可以导致心肌纤维化，引起心肌细胞异常，加重炎症反应，造成内皮功能障碍，引发一系列病理变化。缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ的抑制剂，可以有效作用于 RAAS，使其活性受到抑制，进而延缓逆转上述过程。两种药物相辅相成，有效地结合在一起可产生联动功效。在治疗效果的各个维度（心脏超声指标未发生明显变化）比较中，观察组在各指标的改善情况均优于单独使用盐酸贝那普利的对照组，由此可见观察组的治疗方案要优于盐酸贝那普利类的单药。研究结果认为沙库巴曲缬沙坦的使用不能明显改善心力衰竭患者的心脏结构或左心室射血分数，本研究中的患者均為射血分数保留的患者，可能在心室重构上并未达到必要的严重程度，并且也有部分 RAAS 抑制类药物也出现相似的结果[14]，这可能是沙库巴曲缬沙坦目前仍然属于较新的药物，各类研究所能纳入的样本量均较少。

本研究中为了对沙库巴曲缬沙坦的效果进行充分的分析，随访罹患心力衰竭的患者在治疗出院后的3个月内，易出现死亡或再次入院的事件，因此该时间段也被称为心力衰竭易损期。有研究认为在该期间，心力衰竭患者病死率可达15%，而再入院率可达30%[15]。在有效的观察时间内，观察组与对照组相比，心血管不良事件总发生率明显较低，6 min 步行试验结果更好，改善情况较为明显， NYHA 心功能分级评估结果显示也较前显著改善。

沙库巴曲缬沙坦具有明确的抗心力衰竭作用，它可以影响利钠肽，使气活性明显增强，改善心肌细胞鸟苷一磷酸生成情况，同时还具有其他多重作用，能够产生利尿效果，促进钠离子排出，同时又可扩张血管，并可以降低心肌纤维化程度，改善心肌舒张的能力。推测可能为药物的持续使用产生抗心力衰竭作用的原因之一。两组尽管均发生部分不良反应，但是总体上的用药风险差别很小，沙库巴曲缬沙坦作用双系统起效的药物，尽管将药效有效提升，但并未改变用药的安全性，这也成为两种药物成分可以组合在一起使用的合理原因。

对于HFpEF患者，坚持常规治疗并同时应用沙库巴曲缬沙坦，可以有效缓解患者症状，改善治疗效果，促进性功能恢复，预防患者在出院后短期内的各项不良心血管事件，药物的使用安全性良好。

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（收稿日期：2021-08-12）