胆道恶性肿瘤辅助治疗的研究现状及展望

吴芳芳 综述 郑桐森 审校

胆道恶性肿瘤(Biliary tract carcinoma，BTC)是一类罕见的、具有高度异质性和侵袭性的肝胆恶性肿瘤。主要包括胆囊癌(Gallbladder cancers，GBC)和胆管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)，胆管癌按部位可分为肝内胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICCA)和肝外胆管细胞癌(Extrahepatic cholangiocarcinoma，ECCA)，而ECCA又可分为肝门周围胆管细胞癌(Perihilar cholangiocarcinoma，PCCA)和远端胆管细胞癌(Distal cholangiocarcinoma，DCCA)[1]。BTC较为少见，约占所有消化系统肿瘤的3%。其中，GBC最为常见，约占80%～95%，全球发病率位居消化道肿瘤第6位[2]。BTC绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率低于5%[3]。尽管部分早期诊断的患者有行根治性手术的机会，但术后复发率高达60%～70%[4]。与较高复发率和预后不良相关的因素有切缘阳性(R+)、淋巴管侵犯、血管侵犯、淋巴结阳性(N+)、较高的肿瘤分化程度等[5-6]。手术切除后辅以化疗、放疗或综合治疗可消除残留病变和微转移，是降低复发风险，提高总生存期(Overall survival，OS)的重点。但较低的发病率，早期诊断困难，加上极高的恶性程度，使得开展相关研究困难重重，多年来未能有大的突破。支持辅助治疗的证据大多来源于回顾性研究及荟萃分析[7-9]。虽然证据不足，但为了改善预后，临床上越来越多的高危因素患者接受了辅助治疗。有研究表明，近年来ICCA术后辅助化疗使用率随着时间的推移而增加(33%～41%，P<0.05)，此现象在N+和T3/T4患者中尤为明显，中位OS也从32个月提高到41个月(P<0.05)[10-11]。随着诊疗技术的发展以及基因组研究和下一代测序技术的开展，BTC越来越多的被人们所熟知，辅助治疗研究领域也迈上了新的台阶。本文回顾了可切除BTC辅助治疗的相关研究和最新证据。

1 化疗

1.1 以吉西他滨为基础的治疗

以吉西他滨为基础的治疗多年来一直是局部晚期或转移性BTC治疗的一线疗法，鉴于不错的疗效及安全性，随后人们对其在辅助治疗环境中的作用进行了探索。主要方案包括吉西他滨单药、吉西他滨联合顺铂及吉西他滨联合奥沙利铂等，部分研究得出了不错的结果[12-14]，但大多是Ⅰ/Ⅱ临床试验研究。近年来相继发布了两项关于吉西他滨辅助治疗的大型前瞻性研究，但结果并不理想。BCAT研究[15]纳入了225例ECCA患者，旨在探究吉西他滨对比单纯手术在辅助治疗中的疗效，中位随访时间79.4个月，主要终点OS没有统计学差异(62.3个月vs.63.8个月，P=0.964)，无复发生存期(Relapse-free survival，RFS)也无明显获益(36.0个月vs.39.9个月，P=0.693)。法国多中心Ⅲ期试验PRODIGE 12-ACCORD 18[16]，共纳入196例患者，随机分为吉西他滨+奥沙利铂组(95例)和单独观察组(99名)，中位随访时间46.5个月，两组的中位RFS无统计学差异(30.4个月vs.18.5个月，P=0.48)，中位OS也无统计学差异(75.8个月vs.50.8个月，P=0.74)。在两项研究的亚组分析中，根据切缘性质或淋巴结状况分层，两组患者的存活率依旧没有统计学差异。吉西他滨在辅助治疗环境中表现出不错的耐受性，但现有证据不能证实其在延长生存期上的获益。由于这些研究患者的数量有限，且纳入的患者组成不一，我们仍对吉西他滨的辅助作用抱有希望，相应的进一步研究也在积极进行中，我们期待ACTICCA-1研究的结果(表1)。

1.2 以氟尿嘧啶类为基础的治疗

口服氟嘧啶类药物S-1在局部晚期和转移性BTC的临床试验中显示出不错的疗效[17-18]。近期两个术后S-1辅助化疗的Ⅱ期试验结果被报道，KHBO 1208研究表明[19]，在BTC肝大部切除患者中，S-1辅助治疗相较于吉西他滨有更佳的生存率，且淋巴结阳性者获益更多，但同时也显示出更高的不良反应发生率。N-SOG 09研究旨在探究S-1辅助治疗对淋巴结阳性BTC患者的疗效[20]，该试验包括23例HCCA、20例DCCA和7例GBC患者。治疗完成率为64%，3年生存率和无复发生存率分别为50%和32.0%，中位OS和中位RFS分别为34.6个月和18.4个月。实验表明S-1辅助化疗对淋巴结阳性的BTC患者可能是有希望的。在此背景下，ASCOT实验(UMIN00001168)的结果令人期待[21]。近期一项关于5-FU辅助治疗在BTC中的有效性和安全性的荟萃分析发布，结果支持5-FU方案应用于切除的BTC患者[22]。此外，高危患者更有可能从中受益，例如N+或有血管侵犯。另一类氟尿嘧啶类药物——卡培他滨也随着BILCAP实验[23]结果的发布走进我们的视野，且成为了目前唯一的指南推荐用药。该研究共纳入447例患者，在按方案分析(卡培他滨组210例，观察组220例)中，得出了令人欣喜的结果，卡培他滨组对比观察组，中位OS(53个月vs.36个月，P=0.028)，中位RFS(25.9个月vs.17.4个月，P=0.001)。就目前研究而言，氟尿嘧啶类药物似乎是BTC辅助治疗不错的选择，但仍需更多的大型前瞻性临床研究来证实其疗效，以及探究更佳的适用人群和剂量。

1.3 吉西他滨辅助化疗与氟嘧啶类辅助化疗的比较

吉西他滨为基础的疗法和氟尿嘧啶为基础的疗法是BTC辅助治疗领域的两大支柱，究竟孰优孰劣也引发了大量的对照研究。KHBO 1208Ⅱ期研究[19]评估了吉西他滨与S-1在辅助环境中的疗效，研究的主要终点RFS虽无统计学差异，但S-1有改善OS的趋势。近期发布的一项研究表明[24]，与单纯手术相比，包括吉西他滨和5-FU为主的辅助治疗可以延长BTC患者的OS。此外，吉西他滨的疗效优于5-FU，且有利于提高无复发生存率。而另一项研究得出与吉西他滨单一辅助治疗相比，S-1单一辅助治疗可提高淋巴结阳性PCCA患者的生存率[25]。各类研究结果互不相同，存在不少争议之处，随着后续大量研究的开展，它们之间的争议也越演越烈(表1)。GEMOXCC第Ⅲ阶段试验(NCT02548195)于2015年启动，286例ICCA患者随机分为吉西他滨加奥沙利铂和卡培他滨组。主要终点是RFS，次要结果是OS和不良事件。正在进行的ACTICCA-01第Ⅲ阶段试验于2014年启动，目的是评估辅助剂吉西他滨加顺铂对比卡培他滨的疗效和安全性[26]。我们期待这些研究能够带给我们惊喜。

2 放疗与放化疗

由于缺乏大型前瞻性随机试验数据，辅助放疗对BTC的作用仍然存在争议。一项探究辅助放疗对接受根治性GBC切除术后患者生存情况影响的研究表明，辅助放疗仅与短期生存获益相关，但这种获益会随着时间的推移而消失[27]。Leng等[28]进行的一项回顾性研究表明辅助放疗并不能提高PCCA患者的生存率。一项纳入了1 465例ECCA和GBC患者的荟萃分析显示[29]，术后接受辅助放疗患者的5年总生存率与单纯手术者相比有显著改善(OR=0.63，95%CI：0.5～0.81，P=0.0002)，其中N+和R+患者尤为获益。此外，该研究还表明辅助放疗组局部复发率明显低于未放疗组(OR=0.54，95%CI：0.38～0.76，P=0.0004)。但在另一项辅助治疗的大型Meta分析中[24]，对于R+和N+的患者，同步放化疗可延长患者OS(HR=0.69，95%CI：0.49～1.00；HR=0.22，95%CI：0.074～0.66)，而单纯放疗不能提供任何生存优势。现有的回顾性研究及荟萃分析得出了矛盾的结果，且每项研究纳入的BTC亚型不一，故对于辅助放疗的作用还需进一步证实。

2015年发表的SWOG 0809第Ⅱ阶段试验是到目前为止辅助放化疗的最高水平证据[30]，基于该研究结果，Ⅲ期临床试验(NCT02798510)于2016年4月启动，共纳入140例ECCA或GBC患者，患者每三周接受一次吉西他滨加卡培他滨辅助化疗，随后随机分为基于卡培他滨的放化疗组(50.4 Gy)或吉西他滨加卡培他滨继续治疗组，共6个周期。研究的主要终点是OS，但目前尚未公布结果。在相关的临床实践指南中[31]，建议对术后合并R1或N+的ECCA或GBC患者行放化疗，以降低局部复发风险。仍需要进一步的研究来确定最有可能从辅助放疗中受益的患者亚群，并需要前瞻性随机试验的数据支持。

3 靶向或免疫治疗联合化疗

随着靶向和免疫治疗在多种晚期恶性肿瘤研究中取得的进展，相关药物在术后辅助治疗领域的研究也在如火如荼的进行中(表1)。酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼正在进行一项Ⅱ期临床试验研究(NCT03609489)，该研究比较了阿帕替尼加卡培他滨和单用卡培他滨作为BTC辅助治疗的疗效，研究主要终点是无进展生存期(Progression-free survival，PFS)。同样，阿帕替尼联合替加氟-奥沙利铂(SOX方案)目前正与单一药物阿帕替尼进行单一机构Ⅱ期临床试验(NCT03702491)的比较。这项研究计划纳入138例接受BTC切除的患者，主要终点为PFS。在免疫治疗方法方面，一项Ⅰ期试验(NCT04608786)正在评估PD-L1抑制剂ZKAB001联合卡培他滨作为BTC切除患者辅助治疗的效果，另一项正在进行的Ⅱ期试验(NCT04295317)旨在评估ICAA患者接受PD-1抑制剂SHR-1210联合卡培他滨作为辅助治疗的效果。复旦大学正在进行一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究(NCT04782804)，拟比较在具有高危因素的ICCA术后辅助治疗中，PD-1抗体Tislelizumab联合卡培他滨和单药卡培他滨术后辅助的疗效。

4 新辅助治疗

一些回顾性研究表明，新辅助治疗可提高BTC的R0切除率，还能改善最初不能切除的局部晚期CCA患者的预后[32-34]。目前德国有一项正在进行的Ⅲ期试验(GAIN试验)(NCT03673072)，以验证新辅助治疗(术前和术后各3个周期吉西他滨+顺铂治疗+手术)相对于手术(+辅助治疗)在OS方面的优越性[35]。研究对象为胆囊切除术后发现为恶性的GBC(即所谓的偶发GBC)、可切除的ECCA和ICCA。计划招募患者数量为300人，初步结果将于2024年公布。最近在日本，JCOG1920(NABICAT)研究开始招募[36]。这是一项吉西他滨+顺铂+S-1(GCS)新辅助3个疗程再切除对比直接手术治疗可切除BTC的Ⅲ期试验，目标样本量为300，主要结果是OS。

5 小结与展望

目前，BTC全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。想要改善BTC患者的生存率，首先，需要先进的诊断技术，做到早诊断和早治疗。其次，围手术期辅助治疗对于增加R0切除率及延长OS至关重要，具体的治疗手段仍需进一步探索。最后，迫切需要管理晚期疾病的新战略，提高晚期BTC的化疗敏感性。现阶段，卡培他滨在众研究中崭露头角，它是否能经得住进一步的考验我们拭目以待。辅助放疗或放化疗对R+和N+的患者有一定的益处，但仍需进一步的随机对照研究来证实。免疫及靶向治疗是未来的新希望，期待有好的结果出现能够扭转BTC患者的命运。BTC异质性极强，包括ICCA、PCCA和DCCA在内的每个亚型都有不同的基因组图谱、肿瘤生物学、临床特点和预后[37]，纳入患者病理亚型的差异可能是部分研究结果不理想的原因之一。今后的围手术期辅助治疗研究有必要集中在特定的胆道亚部位，并结合靶向或免疫等新疗法[38]。现阶段大量临床研究正在积极的进行中，相信它们的结果将会开启BTC辅助治疗的新篇章。

表1 胆道恶性肿瘤辅助治疗的临床试验