乳腺癌肺转移机制及治疗进展

孙元元 张苧之 综述 曹孟儒 审校

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，大多数与乳腺癌相关的死亡是由转移引起的，骨、肺、肝和脑是乳腺癌转移的主要部位[1]，乳腺癌肺转移患者的中位生存期为21个月，15.5%的患者可生存3年以上[2]。尽管治疗肺转移有多种方法，例如化学疗法、放射疗法和靶向治疗，但是存在肺转移的乳腺癌患者的生存率仍然很低，阐明潜在的机制对于开发新的治疗策略至关重要。目前关于乳腺癌肺转移的理论和学说探讨诸多，最具代表性的是种子和土壤学说、上皮细胞向间质细胞转变学说、肿瘤微环境学说。近年来国内外有关乳腺癌肺转移临床应用研究取得诸多成果，本文将从乳腺癌肺转移机制及最新治疗进展两个方面展开综述。

1 乳腺癌肺转移机制

1.1 种子和土壤学说

只要机体某些部位的条件允许生长，癌细胞(种子)便会在特定器官(土壤)的微环境中优先生长，这种现象首先由斯蒂芬·佩格特提出。但是转移过程效率极低，只有不到0.01%的原发性肿瘤细胞成功完成转移级联反应。然而，在20世纪90年代初期，詹姆斯·尤因提出了一种相互竞争的理论，即器官特异性转移仅受生理血流模式调节。当肿瘤细胞途经肺循环时，它们可能会与多达100平方米的表面脉管系统接触，这些肿瘤细胞比肺毛细血管大5倍，因此乳腺癌细胞在这些毛细血管床中的停滞可能性很高，而且有实验证实原发肿瘤会使血管通透性增高，进而增强转移性乳腺癌细胞的外渗[3]。外渗后，多种因素有助于乳腺癌细胞的播种，例如增强胶原蛋白的交联和不同细胞的募集，虽然通过这些物理过程较容易使乳腺癌细胞发生外渗，但单个转移癌细胞成功转移到肺部的能力是相当罕见的，这种转移过程中依赖于“种子”和“土壤”的最佳协作[4]。

1.2 上皮细胞向间质细胞转变学说

越来越多的证据表明上皮表型和间充质表型之间存在中间状态，即“混合上皮-间充质(杂交E/M)”状态，杂交E/M表型的出现为乳腺癌细胞提供了一个更具可塑性的状态来适应环境，从而导致了乳腺癌肺转移的发生[5]。上皮细胞-间充质转化(EMT)是引发肺转移的一个关键步骤，它的激活使乳腺癌细胞获得了迁移和入侵肺的能力，在介导EMT过程中，除了与EMT相关的转录因子之外，各种小RNA和表观遗传学变化也在其中发挥着重要作用[6]。

1.3 肿瘤微环境学说

癌症生长的部位不是随机的，而是受器官微环境的影响，所以乳腺癌才容易转移到骨骼(50%～65%)、肺(17%)、脑(16%)和肝脏(6%)，而转移到脾脏、肾或子宫相对罕见[7]。有研究表明在原发性乳腺癌肺转移的临床诊断之前，肺部已发生微环境变化，表现为肺部密度增加，这种肺部密度与肺部微环境中炎症的严重程度相关[8]。有学者认为肿瘤微环境、肺基质和免疫细胞相互作用共同促进了肺转移，而且这三者是动态的，并根据环境刺激以及肿瘤微环境与继发部位的基质细胞相互作用而转变，最终共同将肺微环境转变为癌细胞的栖息地[9]，三者中肿瘤微环境的形成被认为是导致乳腺癌发生转移的关键因素，支持肿瘤细胞的进一步外渗、定植和转移性生长。

1.4 其他

转移器官的趋向性与乳腺癌组织学类别有关。浸润性导管癌更倾向转移至肺、远处的淋巴结和中枢神经系统，而浸润性小叶癌在腹膜、胃肠道和卵巢中转移率高，这种称为乳腺癌嗜有机性转移。转移途径中的肿瘤分泌素不仅能调节基质细胞功能，而且具有钝化T细胞活化和杀伤活性的能力，从而逃避免疫监视，肿瘤细胞才有可能转移至肺[10]。最新的一项研究成果显示[11]，肿瘤分泌的组织蛋白酶C(CTSC)能通过调节中性粒细胞的募集和中性粒细胞胞外捕获物的形成，促进乳腺癌肺转移，并且发现CTSC是乳腺癌肺转移中具有标记作用和功能的分子，有学者提出可以通过这些分子来评估乳腺癌患者的肺转移风险。

2 局部治疗

2.1 手术治疗

当前肺转移瘤的手术切除需要符合四个标准：原发癌需要被控制或可控制；没有广泛传播的肺外疾病；完全可切除的肺转移，并且有足够的心肺储备；以及缺乏更好的替代全身治疗[12]。在原发肿瘤切除后，局部肺转移病灶可以切除，转移灶切除后，中位生存期为32～96.6个月，5年生存率为30.8%～54.4%[13]，完全切除所有肺病变是获得长期生存最重要的独立预后因素，转移的方式以及无病间隔、HER2表达情况和激素受体状态这些因素也影响肺转移预后，但影响程度较小。为探讨肺切除术对转移性乳腺癌患者预后的影响，有一项研究采用多机构数据库回顾性分析了1982—2017年253例乳腺癌肺转移患者的临床资料，单因素分析显示，2000年前肺切除时间、DFI<36个月、肺叶/全肺切除、肿瘤体积大、淋巴结转移和切除不彻底是预测癌症特异性生存恶化的因素。多因素分析证实，DFI<36个月、肿瘤体积大、切除不彻底与肿瘤特异性生存显著相关。该研究认为肺切除术在乳腺癌治疗中疗效有限，应考虑作为乳腺癌肺转移的可选治疗方案[14]。当没有良好的临床替代方案时，肺转移瘤切除术可以为患者提供长期的无疾病间隔[15-16]，而激光辅助手术(LAS)可用于肺转移治疗，促进肺转移病灶的完全切除[17]。乳腺癌患者的胸骨切除术可能延长生存期，但是在肺转移患者中未显著影响生存率，并且研究者认为有肺转移的患者不应常规排除在切除术之外，而应在跨学科讨论基础上再确定是否行胸骨切除术[18]。

单个远处器官(骨、肝或肺)受累的患者，进行乳房手术是有意义的，它可使转移性乳腺癌患者的死亡风险降低40%以上，并提高肝、肺或骨的单部位转移患者的生存率，在规划脑转移以外的单一转移患者的治疗方法时，不应该忽视其手术方法[19]。有项研究评估了乳腺癌切除术在延长乳腺癌肺转移瘤患者生存中的作用。结果显示接受局部治疗联合药物治疗的患者中位总生存期(OS)比仅药物治疗的患者更具优势(78.9个月vs.53.2个月)。局部治疗联合药物治疗组的3年、5年和10年生存率分别为78.3%、58.3%和25.3%，仅药物治疗组分别为61.8%、42.3%和20.3%[20]。原发肿瘤的雌激素受体(ER)阴性、Ki67>20%、从乳房手术到出现肺转移≤24个月的无病间隔以及仅接受全身药物治疗的患者均提示不良预后，局部疾病和转移性疾病之间更长的时间间隔预示着更好的预后和更长的无病生存[21]。

2.2 放疗

近年来在乳腺癌肺转移的放射治疗领域涌现出许多新方法，比如立体定向放射治疗、质子治疗和硼中子俘获治疗等。对于乳腺癌肺寡转移，尤其是肺门的治疗可以考虑立体定向放疗[22]。将立体定向放疗用于肺转移治疗有可能扩大局部控制范围和延长生存期，并且生存期长短与肿瘤大小、原发性肿瘤类型有关，较小体积的肿瘤局部控制率较高和OS明显更长[23]。放射治疗虽然可改善患者生活质量及缓解病痛[24]，但是它也可能会引起心血管事件的发生，而质子放疗具有较合适的剂量分布，可以对心脏提供较低剂量的治疗，尤其是针对左侧乳腺癌，可以降低心血管疾病的发生风险[25-26]。有研究发现在剂量分布方面质子治疗比光子治疗更具有优势，由于质子独特的深度剂量特性，可导致肿瘤靶点远端和近端的正常组织剂量显著降低，来更好地保护正常组织，降低继发性恶性肿瘤的发生率[27]。硼中子俘获疗法(BNCT)的治疗效果已在高级别胶质瘤、头颈部复发性肿瘤以及皮肤黑色素瘤患者中得到证实[28]，但尚未广泛用于癌症治疗，基础研究显示BNCT和化疗结合能显著抑制三阴性乳腺癌肿瘤的生长[29]，研究者表示这种联合疗法具有新型放射化疗的潜力，为BNCT的进一步临床转化提供了可能。

2.3 射频消融(RFA)治疗

RFA治疗乳腺癌是一种安全且有前景的微创治疗方法。与乳房肿瘤切除术相比，RFA治疗后更容易获得无瘤切缘，可用于治疗直径≤2 cm的肿瘤[30-31]。一项研究调查了磁共振成像(MRI)引导的RFA对无法接受传统手术的乳腺癌患者的疗效，共10例患者接受了MRI引导的RFA治疗，其中6例为Ⅳ期(肺转移3例、骨转移1例、肝转移1例、纵隔转移1例)，其余4例是患有其他疾病无法手术的患者，10例患者共进行了14次RFA治疗，RFA 6个月后肿瘤体积明显缩小，平均随访19.5±3.46个月，未发现局部肿瘤复发或转移，也无严重并发症报告。该研究发现RFA是一种微创可行的治疗方法，而MRI引导的RFA可能是无法耐受手术的乳腺癌患者的一种有前景的替代选择[32]。

3 全身治疗

3.1 化学药物及靶向药物治疗

在晚期乳腺癌的治疗中，仅有少数药物可以带来总体生存收益。在国际Ⅲ期临床试验中，艾日布林是一种被证实可延长乳腺癌患者OS的药物。有项研究评估了经艾日布林，吉西他滨或卡培他滨三线治疗后转移性乳腺癌患者的实际临床实践中的总体生存，共有443例患有肝或肺转移的患者接受了三线治疗。与吉西他滨相比，艾日布林治疗患者的生存百分比更高，而单看治疗36个月之内的数据，卡培他滨治疗存活患者百分比更高。在三阴性乳腺癌和HR+/HER2-亚型中，接受艾日布林的患者中位OS数值更高[33]。与非铂类化学疗法相比，一线以铂类为基础的化学疗法可以改善肺部转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)和OS[34]。但是在乳腺癌HER2阳性伴肺转移患者治疗中，与只接受卡培他滨和顺铂的对照组相比，接受抗HER2靶向药物实验组生存期更长，两组的PFS(6.3±0.5个月vs.3.9±0.3个月)与OS(12.0±0.8个月vs.8.6±0.7个月)均有统计学差异，且实验组组织多肽特异性抗原(TPS)、CA153、CA125表达水平较低，毒副反应较小[35]。

3.2 内分泌治疗

内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌的首选治疗，目标在于延长生存期并维持生活质量，建议激素受体阳性乳腺癌患者接受内分泌治疗[36]。PALOMA-2研究中针对肺转移亚组的曲线分析图显示，Palbociclib联合来曲唑治疗的中位PFS较单药来曲唑治疗延长8.6个月(22.2个月vs.13.6个月)，明显提高了肺转移患者的PFS，并且降低了41%的疾病进展风险。MONALEESA-2、-3、-7患者报告的生活质量(QOL)汇总分析显示，Ribociclib联合内分泌治疗有助于改善激素受体阳性晚期乳腺癌肺转移患者的生活质量，亚组分析中Ribociclib联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗推迟了乳腺癌肺转移患者从随机分组到证实有临床意义的恶化时间(TTD)。在转移性激素受体阳性乳腺癌患者的治疗中，考虑转移部位对内分泌治疗的敏感性是很重要的[37]。有一项研究根据乳腺癌转移部位的不同，回顾性评估了100例接受氟维司群内分泌治疗患者的PFS和OS，结果显示肺转移和非内脏转移患者中位OS及中位PFS相当，非内脏转移的患者的预后要优于内脏转移的患者，而且实验证明氟维司群能延长非内脏转移以及单纯肺转移患者的PFS[38]，并且不同内脏转移部位患者的预后是不同的，存在肺转移患者的PFS要比存在肝转移、肺和肝同时转移的患者更长，在进行氟维司群内分泌治疗前应该注意患者的内脏转移部位[39]。

3.3 中医药治疗

有1例乳腺癌肺转移患者，入院时有咳嗽、喘憋症状，采用麦门冬汤合参蛤散加减治疗后，疗效较好，随访3个月，患者未有肺部不适[40]。有学者根据“气化”理论，认为温阳可以治疗乳腺癌肺转移，并提出可以将温阳之法用于乳腺癌肺转移治疗过程中，控制病情，减轻化疗副作用[41]。

4 其他

针对不适合手术且对全身化疗没有反应的乳腺癌肺转移患者，有研究认为可采用隔离胸腔灌注(ITP)加化学过滤治疗，但该项研究数据只对患者耐受性及反应性进行考虑，尚不能得出关于生存的可靠结论[42]。当单纯的化疗对乳腺癌肺转移治疗效果不太理想时，也可以给予体外高频热疗机辅助治疗，热疗是化疗的增敏剂，两者联合使用可以提高治疗的有效率，改善病情，安全性较高[43-44]。另外，还有一种经皮热消融治疗方式，可以缓解局部肿瘤进展，在雌激素受体阳性、年龄较小的患者中能获得更长的PFS[45]。

5 小结与展望

总体来说，详细了解乳腺癌肺转移的潜在机制将为鉴定新型分子靶标提供新的思路，以制定最佳的治疗策略。在远处转移的早期阶段进行干预，提高患者生存率。然而需要更多的临床研究来进一步验证肺转移相关基因和分子机制，以及更多循证医学证据的支持以用于未来的临床应用。就乳腺癌肺转移患者治疗方面，治疗方案应是个体化的，应该综合患者意愿及病情选择最优的治疗方案，使患者得到良好的疗效和最大的临床获益。