阿法替尼靶向治疗与培美曲塞联合顺铂治疗表皮生长因子受体突变晚期非小细胞肺癌的临床疗效

郑颖妮，黄琦，周艳华

汉中市中心医院1呼吸与危重症医学科，2神经外科，陕西 汉中 723000

肺癌中70%以上为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），晚期NSCLC由于病灶并非局限在原发部位，手术治疗效果不佳，无治疗措施的情况下患者生存情况不理想[1]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）与肿瘤细胞的增殖、转移、分化等密切相关，可以促进肺癌细胞的有丝分裂和转化。对EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗是目前研究的热点[2]。阿法替尼属于第二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有阻断EGFR、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人类表皮生长因子受体4（human epidermal growth factor receptor 4，HER4）信号转导的作用，在EGFR突变NSCLC患者中可获得较好的治疗效果[3]。铂类药物是晚期NSCLC的一线标准治疗药物，研究表明，培美曲塞联合铂类药物治疗肺癌的效果较好[4-5]。目前临床中以阿法替尼靶向治疗作为NSCLC的一线治疗方案较少见，本研究探讨了阿法替尼靶向治疗与培美曲塞联合顺铂治疗EGFR突变晚期NSCLC的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2020年3月汉中市中心医院收治的EGFR突变晚期NSCLC患者的病历资料。纳入标准：①生存期＞3个月；②经组织病理学检查确诊为NSCLC；③临床资料完整；④经聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）-直接测序法证实EGFR突变阳性[19号外显子缺失（Del19）、21号外显子替换（L858R）、18号外显子替换（G719X）]。排除标准：①合并免疫系统疾病；②合并其他恶性肿瘤；③接受过抗肿瘤治疗。依据纳入和排除标准，本研究共纳入77例患者。根据治疗方式的不同将患者分为观察组（n=41，接受阿法替尼靶向治疗）和对照组（n=36，接受培美曲塞联合顺铂治疗）。观察组中，男17例，女24例；年龄48～70岁，平均（56.29±3.48）岁；TNM分期：ⅢB期25例，Ⅳ期16例。对照组中，男13例，女23例；年龄48～70岁，平均（56.38±3.66）岁；TNM分期：ⅢB期21例，Ⅳ期15例。两组患者的性别、年龄、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者接受培美曲塞联合顺铂治疗，500 ml 5%葡萄糖溶液+75 mg/m2顺铂，2 h内静脉滴注完毕，第1天；100 ml 0.9%生理盐水+500 mg/m2培美曲塞，30 min内静脉滴注完毕，第1天，使用培美曲塞前后均需服用地塞米松、叶酸等药物。3周为1个疗程，连续治疗3个月。

观察组患者接受阿法替尼靶向治疗，用法：口服，初始剂量为40 mg/d，若患者未出现明显不良反应，可逐渐增加至50 mg/d；若患者出现1～2级不良反应，需减少用量，以30 mg/d为宜；若患者出现3级及以上不良反应，需暂停治疗并进行对症处理，不良反应缓解后以初始剂量进行治疗，连续治疗3个月。

1.3 观察指标和评价标准

①比较治疗后两组患者的临床疗效。采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]评价临床疗效：完全缓解（complete response，CR），目标病灶完全消失；部分缓解（partial response，PR），所有可测量目标病灶的直径总和缩小≥30%；疾病进展（disease progression，PD），所有可测量目标病灶的直径总和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定（stable disease，SD），介于PR与PD之间。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②比较治疗前后两组患者的肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。治疗前和治疗3个月后抽取患者的清晨空腹静脉血3 ml，离心后获取上清液用于检测。采用电化学发光法检测CEA、CYFRA21-1水平，采用酶联免疫吸附试验检测VEGF水平。③比较两组患者的不良反应发生情况。依据美国国立癌症研究所常见不良反应分级标准（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）3.0版[7]评估不良反应，根据严重程度进行分级：0级，无不良反应；1级，轻度不良反应；2级，中度可耐受的不良反应；3级，中度不可耐受的不良反应；4级，重度并危及生命的不良反应。④比较两组患者的生存情况。治疗结束后采用门诊复诊、电话随访等方式进行随访，随访截止时间为2021年3月，记录患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。PFS是指患者从接受治疗开始至疾病进展或任何原因引起死亡的时间，OS是指患者从接受治疗开始至任何原因引起死亡的时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料的比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的ORR为51.22%（21/41），与对照组患者的47.22%（17/36）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者的DCR为92.68%（38/41），高于对照组患者的75.00%（27/36），差异有统计学意义（χ2=4.556，P=0.032）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（Z=-1.128，P=0.259）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.4 生存情况的比较

截至2021年3月，所有患者均未失访。观察组患者的1年无进展生存率为43.90%，高于对照组患者的22.22%，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的1年总生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表 4）

表4 两组患者1年生存情况的比较[n（%）]

3 讨论

EGFR属于酪氨酸激酶受体家族中的一员，是细胞膜表面的糖蛋白受体，在NSCLC患者细胞膜中的阳性表达率可高达80%[8]。EGFR可通过与配体表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）结合促进自身磷酸化，导致磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）信号通路被激活，从而促进肿瘤生长和转移。相关研究显示，约15%的NSCLC患者发生EGFR突变，EGFR突变可对患者预后造成不良影响[9-10]。

化疗是晚期NSCLC的主要治疗方法，可提高患者的生活质量，培美曲塞联合铂类是晚期NSCLC的首选治疗方法，但其不良反应大，影响治疗效果。研究指出，EGFR-TKI可与细胞内酪氨酸激酶上的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）位点竞争性结合，对酪氨酸激酶的活化及下游信号通路均具有阻断作用，从而达到抑制肿瘤细胞周期进程的目的[11]。阿法替尼是一种苯胺-喹唑啉衍生物，其相对分子质量较低，它是一种高度选择性的EGFR-TKI，能够与EGFR受体家族形成的二聚体不可逆共价结合，同时阻断EGFR-HER2介导的肿瘤信号转导，抑制酪氨酸激酶的活性[12]。阿法替尼与第一代EGFR-TKI的不同在于其与EGFR受体家族二聚体结合导致的构象改变具有不可逆性，同时可减少用药时间长引起的可逆性非共价结合点位替换的概率，有效降低了耐药发生率[13]。本研究发现，两组患者的ORR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者的DCR和1年无进展生存率均高于对照组，与以往文献报道的结果相符[14]。提示阿法替尼靶向治疗可达到与培美曲塞联合顺铂相同的治疗效果，而前者的疾病控制情况优于后者，对延长患者的PFS具有积极意义。肿瘤标志物是反映肿瘤存在的化学物质，CEA是常用的广谱非特异性肿瘤标志物，对肺癌具有较高的灵敏度[15]。VEGF是特异性较强的多功能糖化蛋白，可促进肿瘤血管及淋巴管生成，同时提高肿瘤的侵袭能力[16]。CYFRA21-1是肿瘤细胞角蛋白-19的可溶性片段，研究表明，CYFRA21-1可作为肺癌患者PFS、OS的独立预测因子[17]。本研究结果显示，治疗后两组患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均较本组治疗前下降（P＜0.05），但两组患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。分析可能是由于两种治疗方法降低肿瘤负荷的能力相近，因此治疗后CEA、VEGF、CYFRA21-1水平无明显差异。两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但观察组患者3～4级不良反应发生率为31.71%，低于对照组患者的38.89%，提示阿法替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的3～4级不良反应较少。对照组患者3～4级不良反应发生率高可能是因为顺铂属于金属铂类络合物，主要经肾脏排泄，会对机体造成一定损害，在使用时需要注意药物使用剂量的合理性，保证患者排尿方便及安全性，避免大剂量使用。

综上所述，阿法替尼靶向治疗与培美曲塞联合顺铂均为治疗EGFR突变晚期NSCLC的有效方法，但阿法替尼靶向治疗可提高患者的无进展生存率且患者耐受性好。