2型糖尿病患者血清总胆红素水平与颈动脉内膜中层厚度的相关性分析

余芳　　甘胜莲　　孙 婷

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者血清总胆红素水平与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的相关性。方法 选取2018年1月至2019年12月在湖南省常德市第一人民医院住院治疗的2型糖尿病（T2DM）患者162例，根据CIMT值分为内膜增厚组（CIMT ≥0.9 mm）75例和内膜正常组（CIMT <0.9 mm）87例。比较两组患者的年龄、性别、糖尿病病程、体质量指数（BMI）、血压（收缩压、舒张压）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆红素（TBIL）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、空腹及餐后2 h胰岛素（FINS、2 hINS）、空腹及餐后2 h C肽（FC-P、2 h C-P）水平的差异。结果 两组患者的年龄、病程、SBP、DBP、TBIL比较，差异有统计学意义（P<0.05），而性别、BMI、HbA1c、FINS、2 h INS、FC-P、2 h C-P、TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。相关分析显示，CIMT与年龄、病程、SBP、DBP呈正相关（P<0.05），与TBIL呈负相关（P<0.05），CIMT与BMI、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、TG、FINS、2 h INS、FC-P，2 h C-P无相关性（P>0.05）。多元逐步回归分析显示，年龄、病程、SBP、TBIL是CIMT值的独立影响因素（P<0.05）。结论 T2DM患者的血清总胆红素水平与CIMT有关，是动脉粥样硬化的影响因素。

[关键词] 2型糖尿病;总胆红素;颈动脉内膜中层厚度;相关性分析

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）09-0043-04

Correlation analysis between serum bilirubin level and carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus

YU Fang   GAN Shenglian   SUN Ting

Department of Endocrinology， the First People's Hospital of Changde City in Hunan Province， Changde   415003， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between serum bilirubin level and carotid intima-media thickness（CIMT）in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）in our hospital from January 2018 to December 2019. Methods A total of 162 patients with T2DM were divided into the intima-media thickness group （CIMT≥0.9 mm， n=75）and intima-media normal group （CIMT < 0.9 mm， n=87）according to CIMT values. The differences in age， gender， duration of diabetes， blood pressure（systolic blood pressure， SBP， diastolic blood pressure， DBP）， body mass index （BMI）， glycosylated hemoglobin A1c （HbA1c）， total bilirubin （TBIL）， total cholesterol （TC）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）， triglyceride （TG）， fasting and 2-hour postprandial insulin （FINS， 2 h INS）， fasting and 2-hour postprandial C-peptide （FC-P， 2 h C-P）levels were compared between the two groups. Results There were significant differences in age， disease duration， SBP， DBP， and TBIL between the two groups （P<0.05）. However， there was no significant difference in gender， BMI， HbA1c， FINS， 2 h INS， FC-P， 2 h C-P， TG， TC， LDL-C and HDL-C levels （P>0.05）. Correlation analysis showed that CIMT was positively correlated with age， disease duration， SBP， and DBP（P<0.05） and negatively correlated with TBIL（P<0.05）. CIMT was not correlated with BMI， HbA1c， TC， HDL-C， LDL-C， TG， FINS， 2 h INS， FC-P， and 2 h C-P（P>0.05）. Multiple stepwise regression analysis showed that age， disease duration， SBP， and TBIL were independent factors for CIMT values（P<0.05）. Conclusion Serum bilirubin level is related to CIMT in patients with T2DM and is an influencing factor of atherosclerosis.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Bilirubin; Carotid intima-media thickness; Correlation analysis

目前我国成人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率显著增加，2013年全国流行病学调查数据显示，2型糖尿病患病率为10.4%[1]。T2DM患者的主要死亡原因是以动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）为病理基础的大、中动脉病变[2]。全身动脉粥样硬化的表现之一为颈动脉粥样硬化。颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thickness，CIMT）是反映早期动脉粥样硬化的重要指标，与多种心脑血管事件的发生密切相关[3]。血红蛋白经催化还原后形成胆红素，后者是最有效的内源性抗氧化剂，可抑制低密度脂蛋白氧化修饰，具有较强的抗氧化性[4]。近来的研究表明，胆红素水平可作为某些心脑血管事件的预测因子[5-6]。本研究以T2DM患者为研究对象，通过测量T2DM患者CIMT值，并在相关因素分析中引入血清总胆红素指标，旨在探讨血清总胆红素在T2DM患者动脉粥样硬化进程中的潜在作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月在湖南省常德市第一人民医院住院并符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中T2DM诊断标准的患者[1]。排除标准：合并感染、糖尿病急性并发症（如糖尿病酮症、高渗性昏迷等）、心肝肾功能衰竭、血液系统疾病、恶性肿瘤、妊娠、哺乳、近期使用影响胆红素的药物或激素以及其他类型糖尿病者。共纳入162例患者进入观察，其中男78例，女84例。本研究通过医院医学伦理委员会审核，所有患者对本研究均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料  收集入选患者的临床资料，包括年龄、性别、糖尿病病程、既往疾病及药物应用史、吸烟、饮酒史等;测量身高、体重，计算体质量指数 （body mass index，BMI）。患者入院后静息15 min，用台式水银柱血压计测量收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。

1.2.2 生化指标  患者入院后次日清晨空腹抽取静脉血，分离血清后测量以下指标：胰岛素 （包括空腹FINS及餐后2 h INS）、C肽（包括空腹FC-P及餐后2 h C-P）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、低密度和高密度脂蛋白胆固醇（LDL-C和HDL-C）、三酰甘油（TG）及总胆红素（TBIL）。

1.2.3 CIMT测量  采用彩色多普勒超声诊断仪（型号：东芝阿波罗500），超声探头频率为 3～11 Hz，由同一名经验丰富的医师完成。测量双侧颈总动脉、颈内及颈外动脉，以动脉起始段内膜管腔面与外膜分界面之间的最大垂直距离为颈动脉IMT，连续测量3个心动周期。按《中国高血压防治指南（2018年修订版）标准》[7]，将患者分为CIMT增厚组（CIMT ≥0.9 mm）和CIMT正常组（CIMT <0.9 mm）。共纳入162例患者进入观察，其中CIMT增厚组75例，CIMT正常組87例。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位间距表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者一般临床资料及生化指标比较

两组患者的年龄、病程比较，差异有统计学意义（P<0.05），两组的性别、BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05）。生化指标中SBP、DBP及TBIL组间比较，差异有统计学意义（P<0.05），HbA1c、FINS、2 h INS、FC-P、2 h C-P、TG、TC、LDL-C及HDL-C水平组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 CIMT与各指标的相关性分析

CIMT与年龄、病程、SBP、DBP呈正相关（r=0.292、0.285、0.249、0.243，P<0.01）;CIMT与TBIL呈负相关（r=0.780，P<0.01）;CIMT与BMI、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FINS、2 h INS、FC-P、2 h C-P无相关性（P>0.05）。校正年龄、病程、BMI、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FINS、2 h INS、FC-P、2 h C-P等指标后，偏相关分析显示，CIMT与TBIL呈负相关（偏相关系数-0.229，P<0.01）。

2.3 CIMT多因素回归分析

以CIMT为因变量，其他指标为自变量构建多元逐步回归分析，结果显示年龄、病程、SBP、TBIL是影响CIMT值的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

3 讨论

以动脉粥样硬化为病理基础的大、中血管病变是 T2DM 患者的主要死亡原因。颈动脉是动脉粥样硬化最早受累的部位之一，CIMT对T2DM血管病变风险预测价值较高。颈动脉超声检查受干扰小、易固定、无创伤，可重复进行，超声检测CIMT作为评定早期动脉粥样硬化的方法已得到广泛应用。现有研究发现，多种生理及病理因素如年龄增长、吸烟、高血压、血糖及血脂异常、不良生活方式等均可引起CIMT值增加[8]。本研究对收治的162例2型糖尿病患者进行分组发现，CIMT增厚组与CIMT正常组患者间年龄、糖尿病病程、SBP、DBP、TBIL水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。相关性分析显示，在T2DM患者中CIMT值与年龄、T2DM病程、SBP和DBP呈正相关，而与TBIL水平呈负相关，提示糖尿病患者CIMT增厚是多重因素作用的结果，有效控制相关危险因素对于预防以CIMT增厚为标志的早期动脉粥样硬化病变、改善患者预后具有积极意义。

胆红素是血红蛋白和非血红蛋白物质经肝细胞内复杂化学反应的代谢生成物，近年来其抗炎及抗氧化功能逐渐得到国内外学者的重视，被认为是最强的内源性抗氧化物之一[9]。多项研究结果显示，血清胆红素浓度与高血压病、糖尿病、冠心病、脑梗死、外周血管病等疾病的发生相关[10]。因动脉粥样硬化是上述心脑血管疾病病理变化的重要基础，故推测血清胆红素水平可能与动脉粥样硬化的形成有关。本研究结果显示，T2DM中CIMT增厚组患者的血清TBIL水平明显低于CIMT正常组。相关性分析结果显示，CIMT值与TBIL水平呈负相关，且在校正年龄、病程和血压等其他因素后，偏相关分析结果显示，CIMT值与TBIL水平仍呈负相关。多元逐步回归分析结果显示，TBIL是影响CIMT值的独立危险因素。以上结果提示血清总胆红素在对抗动脉粥样硬化的形成中可能发挥了重要作用。

胆红素抗动脉粥样硬化的机制目前尚不明确。有研究表明，胆红素抗动脉粥样硬化的作用机制可能有以下几种：（1）胆红素的抗氧化活性可抑制LDL氧化修饰生成氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）的过程，而后者是动脉粥样硬化或斑块形成过程中的重要组成部分[11]。（2）胆红素可通过RAF/细胞外信号调节激酶/促分裂原激活的蛋白激酶等多种途径抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖，而VSMC与动脉粥样硬化的发生发展密切相关，可促进斑块形成及诱导斑块不稳定[12]。（3）糖尿病患者高血糖环境可诱导细胞内氧自由基（ROS）生成，胆红素可抑制ROS生成、减轻由脂质过氧化物酶转变的脂质氧自由基（LO-）导致的细胞损伤[13]。（4）胆红素通过参与免疫过程抑制体内补体活性，减轻补体激活与级联反应介导的炎症反应，从而减少因血管内皮细胞损伤导致的全身动脉粥样硬化形成[14]。（5）糖尿病患者体内的高血糖环境及应激状态可诱导血红素氧合酶（HO）-1表达增加，该酶是胆红素生成的限速酶，本身具有抗氧化性。其活性增加可增强细胞对氧化损伤的抵抗，加快胆红素合成以发挥抗炎、抗氧化、减轻内皮细胞损伤的作用[15]。

综上所述，T2DM患者血清总胆红素水平与CIMT值具有相关性，在生理范围内的总胆红素水平与CIMT值呈负相关，提示胆红素可能参与T2DM患者动脉粥样硬化进程。在糖尿病管理过程中能否将血清总胆红素水平作为动脉粥样硬化的预警标志物，通过采用相应方法[如调控（HO）-1基因]提高血清总胆红素在生理范围内的相对较高水平，以延缓T2DM患者动脉粥样硬化发生，这些问题值得进一步研究。

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（收稿日期：2021-02-26）