人重组促红细胞生成素和罗沙司他治疗血液透析患者贫血对血压影响的比较

汪月丹，张宇梅，张丹阳，郑旭敏，魏先森，傅芳婷，张子义，李文歌⋆

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 肾病科，北京 100029；3.中日友好医院 国际部，北京 100029）

维持性血液透析患者高血压的患病率约为80%，贫血的患病率约为90%，二者都是影响预后的独立危险因素[1，2]。 我国目前治疗肾性贫血的药物包括：人重组促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）和低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxiaѲinducible factor prolyl hydroxylase inhibitors，HIFPHI）罗沙司他[3]。大剂量rhEPO 应用，存在引起高血压、血栓栓塞、心血管事件发生的风险之虞[4],罗沙司他的临床试验中少部分患者出现血压升高[5]但动物实验显示罗沙司他治疗并未升高血压[6]。 目前，关于罗沙司他对血压的影响尚不完全清晰， 因此， 本研究比较了rhEPO 和罗沙司他治疗维持性血液透析患者贫血对血压的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年10月1日～2021年9月30日在中日友好医院行维持性血液透析的贫血患者。本研究通过中日友好医院临床研究伦理委员会审批（2017-51），征得患者知情同意在不涉及患者隐私的情况下收集临床数据。 纳入标准：（1）年龄18～75 岁；（2） 维持性血液透析时间>6 个月；（3）无心脏病或心功能纽约分级I～II 级；（4）尿素清除指数（Kt/V）>1.1；（5）干体重稳定；（6）每周使用rhEPO 3000～15000 IU 或罗沙司他300mg 治疗肾性贫血，治疗时间8 周。排除标准：（1）入组期间服用激素、 非甾体类抗炎药、 钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂等影响血压的药物；（2）有活动性出血；（3）甲状腺功能异常；（4）全段甲状旁腺素（iPTH） >600 pg/ml；（5）有恶性肿瘤史；（6）近1 个月内有发热病史。

1.2 临床数据收集

收集所有入组患者临床资料， 包括年龄、性别、透析龄、Kt/V 及用药前后的平均动脉压、血红蛋白（Hb）水平，使用rhEPO、罗沙司他和服用降压药情况。当月降压药积分：根据患者服用降压药物的种类和剂量计算， 按说明书推荐的常规剂量和每日服用1 次计为1 分、 如每日服用2 次计为2 分，各组降压药物积分以中位数表示。 Hb 为服用贫血药物后的检测结果。 患者当月透析前平均动脉压情况：4 次周中透析前血压值取平均值，例如：周一、周三、周五透析，取4 次周三透析前平均动脉压值的平均值。 资料采用2020年10月之后首次进行血常规检验当月的各项临床结果。 罗沙司他组患者临床资料为患者长期使用rhEPO 改为服用罗沙司他前1 个月的临床资料。

1.3 统计学方法

应用SPSS25.0 软件行统计学分析。 正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验。非正态分布的计量资料以中位数及四分位间距表示，组间比较采用Wilcoxon 检验。 计数资料组间比较采用χ2检验。 影响高血压的危险因素分析采用多因素Logistic 回归分析。

2 结果

2.1 患者临床资料

本研究共纳入患者364 例， 依据贫血治疗用药分为罗沙司他组94 例、rhEPO 组270 例，2 组患者的临床资料见表1。 比较2 组基线水平，可见性别、年龄、透析龄、尿素清除指数（Kt/V）、基础血压均无显著统计学差异。

表1 本组维持性血液透析贫血患者的临床资料

2.2 rhEPO 和罗沙司他治疗贫血对患者血压影响的比较

根据Hb 达标水平， 将血液透析患者分为Hb ＜100g/L 组、100g/L ≤Hb ＜130g/L 组 和Hb ≥130g/L 组。 表2 示，Hb＜100g/L 组，罗沙司他组患者平均动脉压显著低于rhEPO 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 在100g/L≤Hb＜130g/L 患者中，罗沙司他组平均动脉压显著低于rhEPO 组，差异有统计学意义 （P＜0.01）。 在Hb≥130g/L 患者中，2组患者平均动脉压差异无统计学意义。此外，罗沙司他组患者的降压药积分均小于rhEPO 组。

表2 不同Hb 分组患者的血压和服用降压药情况

2.3 影响血压的多因素Logistic 回归分析

运用Logistic 回归分析， 将高血压作为因变量，临床资料中2 组比较P 值<0.1 的因素（血红蛋白、降压药物积分）及贫血治疗药物、性别、年龄作为自变量，按P＜0.05 水平筛选患者高血压的影响因素。 分析结果， 透析龄（OR=1.076，95%CI：1.013～1.143）、 降压药使用 （OR=1.179，95%CI：1.055～1.317）、 血红蛋白 （OR=1.024，95%CI：1.003～1.046）与患者血压升高正相关，使用罗沙司他（OR=0.464，95%CI：0.223～0.965）与患者血压升高负相关，均有统计学意义。

3 讨论

自2018年12月我国首先在全球临床使用罗沙司他以来，对于其是否引起高血压，一直存在分歧，目前国内暂无研究比较rhEPO 和罗沙司他治疗维持性血液透析患者贫血对血压的影响[7，8]。 本研究为回顾性分析， 对入组患者根据贫血用药情况分为2 组，比较其基线水平（性别、年龄、透析龄、Kt/V、基础血压）均无统计学差异的情况下进行分析。 较遗憾的是， 我们未能收集患者使用rhEPO 前的血压情况。 但多中心的横断面研究结果显示，rhEPO 治疗是透析前高血压和血压控制不良的独立危险因素[9]。 我们的研究发现，在Hb<100g/L 患者中， 罗沙司他组平均动脉压显著低于rhEPO 组，在100g/L≤Hb<130g/L 患者中，罗沙司他组平均动脉压也显著低于rhEPO 组平均动脉压，此外，罗沙司他组患者降压药使用种类和剂量均少于rhEPO 组。 在Hb≥130g/L 患者中，平均动脉压及降压药积分未得出统计学差异， 考虑可能与入组例数较少有关。

目前，多项动物实验显示，使用罗沙司他后机体内升高的低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）参与外周血压的调节，以剂量依赖性方式降低小鼠的高血压[6]，HIF-1α 和HIF-2α 通过调节局部组织的一氧化氮（nitric oxide，NO）水平影响血液组织灌注和全身动脉压[10]。 小鼠内皮细胞中HIF-1α 编码基因被敲除后， 表现出全身血压升高、代谢率升高和血管舒张功能受损[11]。 但临床研究中， 部分透析患者在使用罗沙司他后也出现血压升高的不良反应， 在一项Ⅱ期临床试验[12]中约10%患者、一项Ⅲ期临床试验[5]中约12.3%的患者出现了不同程度血压升高， 其机制有待于进一步研究。

我们的多因素Logistic 回归分析结果显示，使用rhEPO 较罗沙司他导致贫血患者血压升高的可能性更大，除此之外，透析龄、降压药使用、血红蛋白均与血压升高相关。随着透析龄的增加，透析患者发生血管钙化的风险增加，血管弹性减弱，顺应性降低，血压升高的风险增加[13]。 长期维持性血液透析患者常并发难治性高血压， 部分患者联合使用3 种及以上足量降压药， 血压控制仍不理想。 难治性高血压的发生与透析患者容量负荷增加、交感神经系统活化、肾素血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）激活、氧化应激等机制有关[14]。 血红蛋白增加引起外周血管阻力升高，进而导致血压升高。

我们的初步研究表明， 与rhEPO 治疗比较，罗沙司他治疗贫血对维持性血液透析患者血压影响小。 关于罗沙司他使用后对患者血压的影响及其机制还有待进一步研究。