2021年版《亚太膝关节和髋关节置换术和髋部骨折手术静脉血栓栓塞共识：静脉血栓栓塞症的药物预防》解读*

尹琪楠，韩丽珠，边原，黄雪飞，雷洋，宋玉洁，童荣生

(四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072)

2021年8月，亚太地区骨科专家小组制定了《亚太膝关节和髋关节置换术和髋部骨折手术静脉血栓栓塞共识：静脉血栓栓塞症的药物预防》[1]，膝关节和髋关节置换术以及髋部骨折手术(hip fractures surgery，HFS)是常见的骨科大手术，静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是骨科大手术后发生率较高的并发症。亚洲地区骨科大手术后深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)的发生率为1.40%，肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)发生率为1.10%[2]，血栓的发生也是患者术后死亡的主要原因。尽管有研究表明，与白种人相比，亚洲种族VTE发病率较低，但对于骨科大手术的患者，目前没有证据表明不同种族之间抗凝预防有差异，因此常规都需进行药物预防和(或)物理预防。笔者对骨科大手术VTE的药物预防共识进行解读，为骨科使用抗凝药物预防血栓提供参考。

1 骨科常用的预防血栓药物

目前亚洲地区广泛使用的VTE预防的药物包括阿司匹林、普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子量肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)、维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKAs)、磺达肝癸钠、口服Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)。《骨科患者VTE的预防：抗血栓治疗与血栓形成的预防》第9版：美国胸科医师学会循证临床实践指南[3]推荐LMWH作为全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)、全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)或HFS患者预防VTE的最佳药物。LMWH可每日给药一次，不需要常规进行检验监测或剂量调整，与UFH相比使用更方便，并减少肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)的风险。目前，磺达肝癸钠是美国唯一被批准用于髋部骨折患者预防VTE的抗凝药。一项荟萃分析表明，磺达肝癸钠在降低关节置换围手术期VTE方面明显优于LMWH，但手术部位出血的风险更高[4]。在其他几项研究中，也同样表现出磺达肝癸钠大出血风险更高[5-6]。关于口服Xa因子抑制剂利伐沙班预防DVT的证据较多。利伐沙班与依诺肝素的比较研究结果显示，利伐沙班组用药第30～42天的DVT、非致死性肺栓塞和全因死亡率为2.0%，而依诺肝素组为9.3%；利伐沙班组用药第17天的DVT、非致死性肺栓塞和全因死亡率为6.9%，而依诺肝素组为10.1%[7]。此外，阿哌沙班也显示出比依诺肝素更低的出血风险[8]。直接凝血酶抑制剂达比加群，目前还未获批用于骨科大手术预防静脉血栓的适应证，在相关的临床研究中，与依诺肝素相比，目前暂未见其明显优势。华法林的用药风险包括出血和多种药物相互作用，且需要常规定期监测国际标准化比值(INR) 。华法林由于其较长的半衰期，并不适合用于骨科大手术的围手术期。 LMWH在预防DVT形成方面比华法林更有效，但在预防包括肺栓塞在内的症状性事件方面与华法林没有差异。在一项VKAs的荟萃分析中，VKAs在减少DVT和临床肺栓塞方面比安慰药或不治疗更有效，但伤口血肿的发生率明显高于安慰药。相比之下，VKAs在预防总DVT和近端DVT方面的效果明显低于LMWH[9]。笔者认为，在预防血栓药物的选择上可遵循美国骨科协会[10]提出的观点，但无法对最有效的预防药物提出绝对的建议，需综合评估患者的血栓风险、出血风险以及患者自身情况。

本共识专门提及了阿司匹林作为骨科大手术术后的VTE预防药物，认为阿司匹林是安全的，因为它出血风险低，且不需要常规血液检测。在TKA的预防中，美国临床药学学会、英国卫生与临床优化研究所、美国血液病学会指南[11-12]都提到可以选择阿司匹林作为预防药物。2018年欧洲围手术期VTE预防指南[13]建议，对于出血风险增加(2C级)的患者，可在THA、TKA和HFS后使用阿司匹林预防VTE。一项荟萃分析显示，阿司匹林用于膝关节和髋关节置换术预防血栓，其DVT和肺栓塞的总发生率分别为1.2%和0.6%，大出血发生率为0.3%，合并死亡率仅为0.2%[14]。一项系统综述[15]包括11项不同给药方案的相关研究，得出结论，阿司匹林可以降低VTE，降低出血并发症的风险。由于亚洲人的VTE患病率相对较低，有一些研究支持使用阿司匹林，对于那些被认为有VTE风险的患者，使用阿司匹林作为VTE药物预防是合理的。对于高风险的患者，尽管仍有研究表明阿司匹林与抗凝药物一样有效，但由于在TKA和THA中使用阿司匹林预防VTE的证据有限，对于VTE风险升高的患者，应该考虑抗凝药物而不是阿司匹林，尤其是HFS患者。本共识推荐小剂量阿司匹林81～162 mg·d-1预防VTE，但开始给药时间和使用疗程仍不确定。在我国进行的2项观察研究中，阿司匹林100 mg·d-1对VTE预防的效果与LMWH相当，且不良事件差异无统计学意义。在一项系统综述[16]中，华法林与小剂量阿司匹林相比，华法林发生症状性DVT的风险更高。对于VTE风险不升高的患者，阿司匹林是一种比其他药物更经济有效的预防药物。

2 三种骨科大手术静脉血栓栓塞药物预防方案差异

尽管VTE药物预防方案可适用于骨科大手术(TKA、THA、HFS)静脉血栓栓塞预防，但根据患者罹患血栓的风险分层，应考虑不同的预防方案。各相关指南在骨科大手术VTE药物预防中，也存在差异，目前仅美国临床药学学会指南将阿司匹林推荐用于HFS，而其他指南则倾向于使用抗凝药物，如LMWH由美国临床药学学会、英国卫生与临床优化研究所、美国血液病学会和苏格兰校际指南网络指南共同推荐，其中英国卫生与临床优化研究所、美国血液病学会和苏格兰校际指南网络指南更倾向直接口服抗凝药(direct oral anticoagulants，DOACs)，而不是LMWH。2016年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》中推荐抗凝药物包括UFH、LMWH、Xa因子抑制剂类、VKAS及抗血小板药物。THA及TKA可使用LMWH、磺达肝癸钠、阿哌沙班、利伐沙班；髋部骨折手术可使用LMWH和磺达肝癸钠[17]。一项关于阿司匹林、右旋糖酐40和LMWH预防HFS后血栓栓塞的临床疗效和副作用的比较研究[18]显示，这三种药物的应用，所见血栓栓塞现象、肺栓塞和致命性肺栓塞的发生率较低，而血栓栓塞的预防效果没有差异。同时，需要注意的是，VTE预防用药可能会增加伤口引流。据报道，延长伤口引流是THA后伤口感染的一个重要预测指标。然而，没有证据表明抗凝剂预防VTE会增加TKA和HFS感染的风险。应根据每个患者的手术计划、潜在问题和血栓形成的风险，采用个体化的VTE药物预防方案。

2.1血栓或出血风险因素评估及预防方案 共识给出了评估血栓风险和出血风险后的预防方案，详见表1。目前多种抗凝相关的指南给出的预防方案也不尽相同。在一项亚洲研究[19]中，患者被随机分为4组，接受单独分级压缩袜(A组)、单独分级压缩袜+LMWH(B组)、单独分级压缩袜+间歇充气加压装置(C组)和单独分级压缩袜+间歇充气加压装置+LMWH(D组)。DVT的总发生率为5.1%。DVT发生率A组最高(8.8%)，然后依次是C组(5.2%)、B组(3.8%)和D组(2.6%)。A组和D组DVT发生率差异有统计学意义。LMWH治疗的患者(B组和D组)的DVT发生率明显低于非LMWH治疗的患者(A组和C组)。该研究显示机械和药物联合比单独的机械或药物预防具有更好的VTE预防效果。一项对大型骨科手术的系统回顾[20]显示，与单独使用LMWH相比，在接受THA的患者中，使用机械装置联合LMWH发生总深静脉血栓的风险显著降低。在TKA患者中，机械装置联合抗血小板组的总深静脉血栓发生率低于单独使用的抗血小板组。笔者认为，对于有血栓风险和出血风险的骨科大手术患者，药物联合机械预防可能会有更好的VTE预防效果。此外，共识认为，在TKA、THA、HFS中，氨甲环酸用药剂量和持续时间对VTE的风险无影响。

表1 风险因素及预防方案 Tab.1 Risk factors and prevention strategies

2.2抗凝药禁忌证 专家共识提到的抗凝药的禁忌证包括：急性肝衰竭、同时使用抗凝药物、预期在未来12 h内进行腰椎穿刺/硬膜外/脊髓麻醉、前4 h内进行腰椎穿刺/硬膜外/脊髓麻醉、急性卒中、血小板减少、收缩期高血压失控或未治疗的遗传性出血障碍。出血的一般危险因素：既往的大出血、严重肾衰竭、伴随的抗血小板药物、广泛的手术解剖和翻修手术。

2.3药物预防的疗程 虽然药物预防的最佳持续时间尚不确定，但推荐的最小持续时间应为10～14 d。2018年发布的英国国家卫生与临床优化研究所指南建议在TKA中预防14 d，在THA中预防28 d，在髋关节骨折手术中预防1个月[11]。2019年发布的美国血液病学会指南建议，对接受大手术(不仅仅针对骨科手术)的患者应延长抗血栓疗程，而不是短程预防。延长疗程大于3周，短程预防2周[12]。2010年发布的苏格兰校际指南网络推荐了骨科手术的扩展药物预防(A级推荐)。然而，延长疗程的最佳持续时间尚不清楚。出院后，LMWH延长预防在THA的益处高于TKA。虽然目前的研究表明，延长预防时间可能会比短期预防更有效，但目前获得的证据还很薄弱。此外，由于亚洲人患DVT的风险低于白种人，本共识认为对于有血栓风险的患者，可给予小剂量抗凝药且延长药物预防的疗程，对于血栓风险升高的患者，更适合采用欧洲或者美国指南的药物预防方案。

本共识在参考各大指南的推荐基础上，结合亚洲人种这一特定因素，给出了亚洲人种患者的药物预防选择，尤其对阿司匹林的使用进行了推荐，与欧美指南存在一定的差异。目前临床上使用阿司匹林进行药物预防的情况相对较少，后续可能还需要更多的试验来证明阿司匹林的优势。笔者认为，对于骨科大手术的药物预防血栓，应强调个体化的治疗管理模式，除了评估患者的血栓风险和出血风险，还需考虑患者的经济条件等因素，给出最适合患者的药物预防方案。