孕晚期维生素D与新生儿呼吸窘迫综合征的相关性研究

付 燕，金 荣，朱 燕

(昆明市妇幼保健院 药剂科，云南 昆明 650031)

新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)是肺表面活性物质缺乏和肺发育不成熟致使出生后出现呼吸窘迫为特征的早产儿常见并发症。剖宫产、早产及围生期窒息等是造成RDS的主要因素。既往研究表明：孕期维生素D缺乏与胎儿生长受限及呼吸道感染的发生存在关联[1，2]。目前，维生素D缺乏与新生儿肺发育不良的相关性多有报道[3]，但其易感性增加机制尚不清楚，与RDS相关性研究较少。本研究拟对孕晚期维生素D与RDS的关系进行分析，为维生素D在妊娠期的合理补充及RDS的防治提供新思路，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2018年1月-2020年12月本院新生儿科收治诊断为RDS早产患儿67例为实验组，非RDS早产患儿135例为对照组。RDS诊断符合《实用新生儿学》诊断标准[4]。此研究已过本院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)单胎；胎龄≤34周早产儿；(2)符合RDS诊断标准；(3)病例资料完整。排除标准：(1)不符合RDS诊断标准；(2)严重先天畸形者；(3)母亲患有绒毛膜羊膜炎；(4)胎盘、脐带异常者；(5)母亲妊娠期患有影响维生素D代谢疾病，或使用影响维生素D代谢药物。

1.3 方法

收集2组患儿性别、胎龄、出生体重、Apgar评分及母亲孕晚期25羟基维生素D[25(OH)D]水平、产前3个月维生素D补充等情况。所有经匹配病例均来自我院检验科同一采血孕周(≥28周)测定的血清总25(OH)D浓度。维生素D评价标准按照美国国家科学院医学研究所[5]推荐的标准进行判定：25(OH)D水平>30 ng/mL为正常；25(OH)D水平20～30 ng/mL为不足；25(OH)D水平<20 ng/mL为缺乏。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组一般情况比较

基于现有数据，共纳入胎龄≤34周早产儿202例，实验组1 min及5 min Apgar评分低于对照组，新生儿肺炎、新生儿窒息比例高于对照组，持续气道正压呼吸(Continuous positive airway pressure，CPAP)时间长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组早产儿性别、胎龄、出生体重及剖宫产差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。实验组早产儿母亲孕期维生素D补充情况明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，母亲年龄、孕次、产次、妊娠糖尿病、产前使用糖皮质激素、分娩季节及居住地差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 2组新生儿一般资料比较

表2 2组孕妇一般资料比较

2.2 2组早产儿母亲孕晚期25(OH)D水平的比较

2组新生儿母亲孕晚期维生素D不足及缺乏率为64.84%(131/202)，实验组与对照组25(OH)D水平分别为[19.45(8.49，41.56)ng/mL VS 32.35(12.64，46.73)]，差异有统计学意义(Z=1.454，P<0.05)，见图1。

2.3 影响RDS危险因素Logistic回归分析

以发生RDS为因变量，以早产儿具有统计学差异的基线资料及早产儿母亲孕晚期血清25(OH)D作为自变量。结果显示，孕期维生素D补充、孕晚期血清25(OH)D缺乏是RDS独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 RDS危险因素Logistic回归分析

3 讨论

RDS是新生儿常见并发症之一，发病的关键因素是表面活性物质缺乏和肺发育不成熟。随着医学技术的发展及外源性肺表面活性物质的提前预防性使用，有效降低了RDS患儿的病死率。研究表明RDS的发生及严重程度与早产、新生儿窒息、表面活性剂的使用、妊娠期合并症等有关[6]。一项来自维生素D对胎儿及新生儿肺成熟的系统评价显示，孕期维生素D缺乏与胎盘功能异常及早产具有相关性[7]。本研究结果显示，实验组新生儿肺炎、新生儿窒息比例高于对照组，CPAP时间长于对照组，Apgar评分低于对照组，实验组母亲孕期维生素D补充情况明显低于对照组；多因素Logistic回归分析显示，母亲孕期维生素D补充情况及孕晚期血清25(OH)D水平是RDS发生的危险因素，与虞杨等[8]研究结果一致。

注：与对照组比较，※P<0.05

妊娠期女性维生素D水平决定了胎儿及新生儿早期的维生素D状态，孕产妇及新生儿维生素D水平存在正相关性。一项针对胎龄小于34周诊断RDS患儿及其母亲血清25(OH)D研究表明，实验组维生素D水平显著低于对照组，维生素D水平与RDS存在显著相关性，建议孕期补充维生素D可以降低RDS的发生率[9]。胎儿本身不能合成维生素D，主要通过胎盘转移从母体获得，而维生素D的转运主要发生在妊娠晚期，相比足月儿，早产儿错过了从母体获取维生素D的最佳时机。有研究显示，早产儿脐血清25(OH)D含量仅有母亲血液循环中的50%～60%，有超过2/3胎龄小于34周早产儿血清25(OH)D水平不足甚至缺乏[10]。此外，维生素 D 被认为在参与胚胎形成及细胞生长和分化中具有重要作用，包括肺发育和胎儿肺成熟的调节。动物实验及大量研究证据表明维生素D对肺成熟的不同方面具有积极影响，包括肺泡II型细胞、成纤维细胞增殖、表面活性剂合成和肺泡化等，而表面活性剂可降低表面张力并有助于控制肺部炎症，其合成受许多因素的影响，包括细胞因子、激素和生长因子的生成与释放等[11]。Nguyen[12]等人发现维生素D通过调节肺间充质细胞和肺泡上皮细胞，帮助II型肺细胞分化和刺激表面活性剂的释放来诱导胎儿肺成熟。在肺泡形成最活跃的时期，25(OH)D通过抑制细胞凋亡和刺激表面活性剂相关磷脂的分泌，对II型肺细胞和成纤维细胞产生积极影响；其次，维生素D不足可诱发氧化应激反应，刺激机体产生炎症介质从而导致肺泡脂质过氧化，引起肺泡表面张力降低及肺泡塌陷[13]。所以孕期血清25(OH)D水平不足可能导致RDS的发生。

目前，已有研究证实早产儿低血清25(OH)D是RDS发生的一个独立危险因素[8]，美国国家科学院医学研究所建议所有育龄期妇女(包括怀孕和哺乳期间)每天摄入600国际单位的维生素D，美国妇产科医师学会建议常规补充400国际单位标准剂量，直到有更多证据支持不同剂量[14]。相关研究显示[15]，出生后24 h内血清25(OH)D水平低于10 ng/mL早产儿RDS的风险显著增加，而血清25(OH)D水平维持在10～30 ng/mL之间的早产儿，发生RDS的风险降低了3.34倍。与此相反的是，一项前瞻性研究发现[9]，早产儿血清25(OH)D水平选用10 ng/mL作为临界值时，维生素D与RDS之间没有显著关系。本研究也发现，孕晚期血清25(OH)D水平是RDS的保护因素，受多种因素影响，尚需要进一步大样本、多中心研究。

综上所述，孕晚期血清25(OH)D水平高是发生RDS的保护因素，妊娠期间应积极补充维生素D。由于本研究样本量小，未设置未补充维生素D空白对照组，还需大样本、多中心、高质量前瞻性研究。