乙胺丁醇致不良反应的文献分析

张飒飒，王亚玲，李方

郑州市第九人民医院，河南 郑州 450000

结核病是一种由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，严重危害人类健康。据WHO 2021 年报道，每年患结核病的人数约有1 000 万人，该病虽然可以被治愈，但每年仍约有150 万人死于结核病，成为世界上传染病的头号杀手［1］。我国2010 年进行的第五次结核病流行病学抽样调查估计，结核病年发病约100 万例，发病率约为78/10 万，年死亡人数约5.4 万例，死亡率约为4.1/10 万。目前，我国仍是结核病高负担的国家之一。临床常用的抗结核药物包括异烟肼（isoniazid，H），利福平（rifampicin，R）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、链霉素（streptomycin，S）等［2］。乙胺丁醇常作为结核病患者抗结核药物治疗方案中的联合用药之一，其通过渗入分枝杆菌体内干扰RNA 的合成，从而抑制细菌的繁殖，对生长繁殖期的分枝杆菌具有较强的抑制作用。该药与其他抗结核药物相比，其药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率相对较低，但近年来有关乙胺丁醇药物不良反应的个案报道逐渐增多，且有严重的新的不良反应发生。本研究通过对国内外乙胺丁醇所致的ADR 个案文献报道进行分析，总结药物不良反应发生的规律和特点，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以乙胺丁醇为研究对象，探索乙胺丁醇相关的不良反应文献。中文以“乙胺丁醇”“致”“不良反应”“引起”为关键词检索，检索中国知网（CNKI）、万方数据库及维普数据库。英文以“ethambutol”“adverse drug reaction”“case”“caused by”等为关键词检索，检索PubMed、Embase、Web of Science 数据库。检索时间为2000 年1 月至2021 年6 月。

1.2 文献纳入标准与排除标准

（1）纳入标准：①乙胺丁醇所致不良反应的个案报道。②病例报道相关信息完整。③病例不良反应与乙胺丁醇发生因果关系明确，符合不良反应判断标准。

（2）排除标准：①对同一病例的重复报道及综述类文献。②乙胺丁醇与ADR 发生的因果关系不明确。③患者病例信息不完整（如ADR 发生时间、表现、预后）。

1.3 分析内容与方法

采用回顾性分析研究方法，统计文献中不良反应报告的基本情况，包括患者的年龄、性别、基础疾病、联合用药、不良反应发生时间、累及系统/器官及临床表现、转归等信息。

2 结果

2.1 文献检索基本情况

按照纳入与排除标准逐篇查阅文献，筛选出可用文献85 篇。其中，中文文献54 篇，英文文献31篇，共计92例不良反应病例。

2.2 患者年龄与性别

在92例病例中，男性46例（50%），女性46例（50%），年龄（49.0±17.9）岁，年龄最小17 岁，最大86 岁，见表1。

表1 患者年龄与性别

2.3 患者疾病及联合用药情况

在92例ADR 病例中，文献提示患者基础疾病均为结核，合并其他疾病的有23例（25%）。主要合并的疾病有高血压、糖尿病、慢性支气管炎、肾功能衰竭等，联合应用的药物主要有降压药如美托洛尔、氨氯地平等，降血糖药如胰岛素等以及其他药物如别嘌醇、质子泵抑制剂、钙剂等。

在92例患者中，有6例是单独使用乙胺丁醇治疗结核病所致的不良反应，86例治疗结核病存在联合用药，联合应用的药物包括异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）、链霉素（S）等，其中39例使用 HRZE 方案，16例使用HRE 方案，4例使用HE 方案，3例使用HRZSE 方案等。

2.4 ADR 发生的时间

在92例患者中，ADR 发生的时间最短为1 次用药后，患者服药数分钟后均出现胸闷加重、喘息［3-4］，最长为用药4 年半后出现双眼视物模糊，视力明显下降，左眼干涩［5］。其中患者用药在1 周至1 月时间内发生不良反应较多（30例，32.6%），87.0%的患者在用药后6 个月内出现不良反应。见表2。

表2 ADR发生的时间

2.5 ADR 累及系统/器官及临床表现

乙胺丁醇诱发不良反应以中枢神经系统损害（37例，40.2%），皮肤及其附件（27例，29.3%）为主。ADR 累及的系统/器官及临床表现见表3。

表3 ADR累及系统/器官及临床表现

2.6 治疗及转归

本文献分析的92例病例中，共有2例患者死亡，1例是由乙胺丁醇引起的药物性溶血性贫血，ADR累及的系统为血液系统；1例是乙胺丁醇所致的过敏性休克，ADR 累及的系统为免疫系统。78例患者经停药和/或停药后对症治疗，症状好转或康复，且患者出院后均更改了治疗药物，如氧氟沙星、链霉素等。12例患者经停药以及治疗后，症状无改善，11例ADR 累及的系统为中枢神经系统，患者临床表现为视神经病变；1例ADR 累及的系统为皮肤及其附件，患者临床表现为皮肤色素沉着。

3 讨论

在92例ADR 患者中，男性46例（50%），女性46例（50%），男女比例相等。由表1 可知，乙胺丁醇所致的不良反应可发生在各个年龄段。因此，所有患者均应在服用乙胺丁醇后注意观察，以便及时发现不适症状，避免药物不良反应的发生。

由表2 可知，服用乙胺丁醇1 周内发生ADR有20例（21.8%），1个月内发生ADR 有50例（54.3%）,在临床中应重点监测患者在用药后1 个月内的不适反应。对于长期用药的患者，应制定合理复查计划，监测血药浓度，定期专科检查视力、色觉、视野等［6］。在92例患者中，中枢神经系统损害相对较多（37例，40.2%），其中视神经病变（36例，97.3%）是乙胺丁醇最常见的不良反应。临床表现多为视物模糊、视力减退、色觉异常等，严重的患者可出现双颞侧偏盲，甚至失明［7-8］。乙胺丁醇引发视觉损害的确切机制尚不明确，研究表明其可能是与线粒体中铜含量降低或视网膜神经节细胞溶酶体中锌的累积有关［9］。相关文献报道［6］，视神经病变在早期阶段可能是可逆的，但延迟诊断会导致永久性视力丧失。Ezer 等［10］研究显示，乙胺丁醇所致的视力损害的发生率约为22.5‰，永久性损害的发生率约为4.3‰。在本文献研究的36例乙胺丁醇所致的视神经病变患者中，有25例经停药和/或治疗后视力得到改善，11例停药后视力未改善。虽然样本量较小，但同样说明乙胺丁醇致视神经病变的危害程度应引起临床医务人员以及患者的足够重视。此外，Chen 等［11］研究显示，乙胺丁醇所致的视神经病变常以老年人群居多。患者视力的改善程度可能与患者的营养状况相关。营养状况较好的患者停药后，视力改善较快。因此，在使用乙胺丁醇治疗结核病时，应注意消瘦患者的药物使用剂量。

乙胺丁醇致皮肤及其附件的损害中（27例，29.3%），皮疹（15例，55.6%）较为常见，其次是剥脱性皮炎（8例）、皮肤色素沉着（2例）以及口腔溃疡（2例）。据相关文献报道［12-13］，服用抗结核药物的患者皮疹的发生率约为8%，由乙胺丁醇诱发的皮疹发生率约为1.44%。本文献研究的15例由乙胺丁醇诱发的皮疹中，发生不良反应时间最短为服药后2 h［14］，最长为4 个月［15］，临床表现多为斑疹丘疹伴瘙痒，患者经停药治疗后，不适症状均得以缓解。乙胺丁醇所致的剥脱性皮炎发病机制较为复杂，主要与机体的变态反应相关。剥脱性皮炎临床表现主要是四肢肘膝关节下出现淡红色小斑丘疹伴瘙痒，其治疗方案是停止使用一切可疑或易致敏的药物，多饮水或静脉输液，加速药物的排泄，尽快消除药物反应，防止和及时治疗并发症［16］。医护人员在患者用药前需特别提醒患者，若出现皮肤瘙痒或斑疹丘疹现象，应及时上报，以避免不适症状带来的躯体痛苦感。

本调研中检索出乙胺丁醇还可致药物溶血性贫血、过敏性休克、哮喘、药物热、四肢关节活动障碍、肾功能损害、肝损伤、男性乳腺发育、病窦综合征等不良反应，这些不良反应发生率较低，但同样需引起医务人员的重视，其中药物溶血性贫血和过敏性休克是较为严重的新的药物不良反应。据相关文献报道，药物溶血性贫血的发病率仅为百万分之一，其作用机制包括药源性免疫性溶血性贫血，非免疫性溶血性贫血和机制未明三个方面。本文献研究的药物溶血性贫血病例中的主要临床表现为肾功能迅速恶化，血管内溶血等，为药源性免疫性溶血性贫血中免疫复合物诱导反应机制，这种机制并不常见，通常由免疫复合物与红细胞结合或激活与红细胞结合的补体［17-18］，提示医务人员应充分了解患者是否存在引起溶血的病史或家族史。本文献研究的过敏性休克病例中，患者表现为发病急骤，病情凶险，与其过敏性体质有关。鉴于药物溶血性贫血和过敏性休克可发生死亡的风险，医务人员应引起足够的重视，并告知患者用药后应注意观察，若出现不适症状须及时上报。

综上所述，乙胺丁醇涉及的不良反应累及多个系统及器官，且存在严重不良反应。临床应提高对乙胺丁醇不良反应的认识，定期评估患者的用药风险，密切监测患者的个性指标，以减少不良反应的发生。对疑似抗结核不良反应而又不能确定具体药物时，应立即停用所有抗结核药物，及时积极正确治疗。待患者症状缓解时再逐步排查引起患者不适症状的具体药物。