COPD的CT影像表型与肺腺癌手术预后的关系

陆祎，陆征海，宋黎涛，候蕊，胡起立，朱景雨

肺癌是癌症相关的最主要死因之一[1]，其中肺腺癌是最常见的组织学亚型[2]。肺癌首选治疗方法是手术切除[3]，高质量的手术(阴性切缘，淋巴结采样>5枚)能明显提高生存期[4-5]，但手术创伤对患者的影响也较大，如应激反应和并发症等[6]。围手术期可通过给予支气管扩张剂等措施优化管理来降低术后并发症[7]。但需要注意的是，40%～70%的肺癌患者合并慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，在接受手术治疗的患者中有20%～40%合并COPD[8-9]。COPD不仅降低肺癌患者的生活质量、增加术中风险，而且在术后并发症、生存期、及肿瘤复发转移等方面也有负面作用，严重影响手术疗效[3,7,10]。因此，如何提高合并COPD的肺癌患者的手术疗效及生活质量成为研究的重点[11]。但此前研究多集中在合并COPD对肺癌疗效的影响，而关注COPD的异质性及其与预后关系的研究却不多。COPD具有异质性，主要病理改变分为肺气肿和小气道病变两大类，大多数患者具有两种表型的不同成分[12-13]。Galbán等[14]曾提出了一种肺参数响应图(pulmonary parametric response map，PPRM)的方法，该方法基于吸气和呼气胸部CT扫描的图像配准，可显示持续性低密度区(肺实质破坏所致的肺气肿区)和功能性低密度区(小气道疾病所致的功能性气体潴留区)的分布[15]。本研究旨在利用该技术分析COPD的异质性对肺腺癌患者手术预后的影响，旨在更好地指导围手术期管理。

材料与方法

1.一般资料

搜集2017年1月-2019年12月在我院行手术治疗的424例肺腺癌患者的病例资料，其中9例无术前呼气相CT图像、11 例术前已接受化疗、8例合并支气管扩张而未剔除，最终共396例肺癌患者被纳入本研究。其中，男222例，女174例，平均年龄61～81岁，平均(66.0±16.8)岁。所有患者术前按照第八版TNM分期标准均为II期，且由同一位外科医师进行手术，手术方式为肺叶切除加淋巴结清扫术。共198例COPD-肺腺癌和的肺腺癌病例，按照GOLD(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)指南[16，17]，198例患者合并II～III级COPD，198例未合并COPD。所有检查及治疗方案获患者和/或家属知情同意。

搜集患者的基线信息、肺功能和手术结局(手术死亡率、术后并发症和住院时长)等相关资料。基线临床资料包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并症、身体质量指数(body mass index,BMI)、白蛋白水平、1 s用力呼气量占预计值百分比(percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second，FEV1%)、一氧化碳弥散量占预计值百分比(percentage of predicted diffusing capacity of lung for carbon monoxide，DLco%)。合并症包括糖尿病、高血压及其它心脑血管疾病(如心衰、心梗、脑卒中等)。手术死亡的定义是术后住院期间或第一次手术后30天内死亡。围手术期并发症包括手术后至出院期间发生的肺炎、持续性气胸(>7 d)、其它呼吸系统并发症(急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、支气管胸膜瘘、肺不张)、心血管系统并发症(心梗、休克、肺动脉栓塞、心功能不全/心力衰竭、心律不齐、深静脉血栓)、伤口感染和裂开及其它并发症(乳糜胸、脂肪液化、神经系统并发症、喉返神经损伤及其它未列并发症等)。

2.CT检查方法

所有患者均在术前一周、肺功能检查后48 h内行双气相胸部CT平扫，使用Siemens Somatom Defnition Flash 128排CT机，在用力吸气末和呼吸末分别行胸部CT容积扫描，扫描范围自肺尖至肺底，扫描参数：120 kV，200 mAs，0.5 s/r，螺距1.2，层厚5.0 mm，重建算法卷积核为b31f(软组织窗)或I70f(肺窗)，重建层厚和重建间隔均为1.0 mm，迭代重建Safire 3，使用快速自适应窗宽窗位技术。

3.数据分析方法

将所有图像传入GE AW4.7后处理工作站，由一位具有15年以上工作经验的放射科医师进行图像分析和后处理，以b31f重建图像进行后处理分析。使用Slicer(www.Slicer.org)软件对肺组织CT图像进行分隔，利用VIDA 肺工作站2.0(www.vidadiagnostics.com)进行图像定量分析。该工作站基于 肺组织的CT值，以-950 HU和-856 HU分别作为肺气肿和气体潴留的界值，自动将肺组织分为3类。正常肺组织区：吸气末CT值大于-950 HU，呼气末CT值大于-856 HU；功能性低密度区(气体潴留区)：吸气末CT值大于-950 HU，呼气末CT值小于-856 HU；持续性低密度区(肺气肿区)，吸气末CT值小于-950 HU，呼气末CT值小于-856 HU[18-20]。持续性低密度区(气肿区)容积记作LAA-950(LAA，lung attenuation area，肺衰减区)，容积占比记作LAA-950%，功能性低密度区(气体潴留区)容积记作LAA-856，容积占比记作LAA-856%[15]。

参考以往肺气肿评价方法[15]，以LAA-950%和LAA-856%作为COPD的CT分型观察指标，按功能性气体潴留率的方法来评价小气道病变，将功能性气体潴留区的占比记作fGT% ，其中持续性低密度区(肺气肿区)占比为6%作为诊断肺气肿的阈值，fGT%计算公式[15]：

fGT%=LAA-856%-(LAA-950%-6%)

(1)

参考这一方法，利用胸部双气相CT平扫可获得fGT%/LAA-856%这一参数，以50%为阈值，fGT%/ LAA-856%>50%为小气道病变为主型，<50%为肺气肿病变为主型[12]。

4.统计方法

结 果

1.各组间临床资料的比较

本研究中肺气肿病变为主型43例(图1)，小气道病变为主型155例(图2)，非COPD组198例。三组间基线信息和肺功能指标的比较见表1。性别、年龄、BMI、吸烟史和吸烟年限、饮酒年限及糖尿病、高血压和其它 心脑血管疾病发生率在3组间的差异无统计学意义(P>0.05)，DLco%、FEV1%和血清白蛋白水平在3组间的差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 男性患者，72岁，右肺上叶尖段腺癌。CT示肺透亮度增加，右上肺有一不规则结节灶，可见毛刺、分叶、空泡和胸膜凹陷征，属于COPD肺气肿型，FEV1%为71.7，DLco%为68.2。a)吸气相横轴面CT图像；b)与图a同层面的呼气相CT图像；c)吸气相冠状面CT图像；d)与图c同层面呼气相CT图像。 图2 女性患者，63岁，右肺上叶前段腺癌。CT示右上肺磨玻璃密度灶(箭)，并可见毛刺、晕征、空泡征、血管纹理增粗等征象，属于COPD小气道型，FEV1%为77.3、DLco%为71.8。a)吸气相横轴面CT图像；b)与图a同层面的呼气相CT图像；c)吸气相冠状面CT图像；d)与图c同层面呼气相CT图像。

表1 各组患者基线信息和肺功能指标的比较

对组间差异有统计学意义的指标进一步行组间两两比较，结果见表2。血清白蛋白：肺气肿组明显小于小气道组和非COPD组(P<0.01)，小气道组明显小于非COPD组(P<0.01)；FEV1%：肺气肿组明显小于小气道组(P<0.05)和非COPD组(P<0.01)，小气道组与非COPD组之间无明显差异(P>0.05)；DLco%：各组间两两比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。

表2 有差异指标的组间两两比较

2.各组间手术结局及并发症的比较

各组间手术结局及并发症的比较结果见表3。死亡、心血管系统并发症、伤口感染和裂开及其它并发症的发生率在三组之间的差异均无统计学意义(P>0.05)，术后持续性气胸发生率(P<0.05)、住院时间和肺炎、其它呼吸系统并发症发生率三组间有明显差异(P<0.01)。

表3 各组患者手术结局及并发症的比较

对有显著差异的指标进一步进行组间两两比较，结果见表4。术后住院时间：各组间两两比较，差异均有统计学意义(P<0.01)；肺炎发生率：肺气肿组明显高于小气道组和非COPD组(P<0.01)、小气道组与非COPD组之间差异无统计学意义(P>0.05)；持续性气胸发生率：肺气肿组明显高于非COPD组(P<0.01)，小气道组与肺气肿组和非COPD组之间差异无统计学意义(P>0.05)；其它呼吸系统并发症发生率：非COPD组明显低于肺气肿组和小气道组(P<0.01)，小气道组明显低于肺气肿组(P<0.05)。

表4 预后差异指标的组间两两比较结果

讨 论

COPD以持续存在的气流受限并伴随呼吸系统症状为特征，其发病率和病死率高，相关致死率居第4位，致残率居第5位[21]。COPD的病理改变主要是小气道炎症导致的管腔狭窄和肺气肿导致的肺实质破坏。临床工作中通常将肺功能检测作为诊断COPD的金标准，但这种方法不能发现COPD早期病理变化，也无法显示不同病理改变的空间分布，更无法对病变程度进行量化[22]。以-950HU为阈值在CT图像上确定肺气肿及其分布，历经对小气道形态学测量分析到双气相扫描数据匹配构筑参数反映图，随后利用流体力学模型与人工智能相结合对COPD进行早期诊断甚至是定量分析已在COPD诊断中发挥了巨大价值，成为定量评估COPD的理想工具[23]。

据文献报道，COPD能够使肺癌的患病率明显升高，是吸烟的4～6倍，40%～70%的肺癌患者合并COPD，约半数为中至重度(根据2019年GOLD指南，50%≤FEV1%<80%者为中度，30%≤FEV1%<50%者为重度)[9，17]。Mouronte-Roibas等[24]在研究中甚至还发现COPD未得到及时有效的治疗可发展成肺癌。COPD致癌的机制可能有以下几点：①黏膜纤毛功能障碍导致有毒物质堆积；②氧化剂和抗氧化剂之间功能失调导致的自由基损害DNA；③慢性炎症的有丝分裂增加了自发的DNA损坏，也增加了DNA突变的可能性[25]。COPD增大手术风险，也减缓术后恢复[4]。既往对合并COPD肺腺癌患者预后的相关研究多集中在是否合并COPD，而COPD自身的异质性对手术预后的影响研究不多。本研究旨在探讨不同COPD表型(功能性小气道病变和肺气肿病变)与手术预后的关系。

本研究结果显示，肺气肿导致的肺实质破坏导致患者术后并发症增多和围术期病死率增加。通过双气相胸部CT平扫及其定量技术可以识别和量化功能性气体潴留(小气道病变)和肺气肿的空间分布，进而确定COPD的病理亚型，可提示临床患者围手术期可能发生的并发症等情况，指导临床提早予以准备。合并COPD对肺癌的术后并发症、肿瘤复发转移和生存期等方面造成了严重的不良影响[7]。

COPD的气流阻塞是肺实质破坏和小气道疾病共同作用的结果，小气道疾病的发展先于肺实质破坏[26]。当总的气体潴留率≤30%肺容积时，COPD几乎完全来自于非肺气肿(小气道病变)成分[15]。因此我们推测以小气道病变为主的患者其围手术期预后相对较好的原因很可能有以下几点：①以小气道病变为主的患者其肺功能相对较好，且气流阻塞相对可逆。肺气肿为主的肺实质已产生破坏，导致肺过度扩张，所以肺部受损严重的患者通常也需要更长的手术时间，而手术时长是预后的独立预测指标[27]。本研究中，肺气肿组患者的FEV1%、Dlco%和白蛋白水平明显低于其它2组(P<0.05)，手术并发症明显高于其它2组(P<0.05)，亦支持这一推断。②COPD是一种全身炎症性疾病，有大量的肺和肺外表现，对全身多器官的功能造成影响[3]。在本研究当中，肺气肿组肺炎发病率明显高于其它组(P<0.01)，小气道组肺炎发病率高于非COPD组(P<0.05)，肺气肿组白蛋白水平明显低于其它2组(P<0.01)，都支持这一结论。同时，既往研究表明[28]，只有当细支气管结构破坏后，才会发生肺气肿，以小气道病变为主的患者其COPD与肺癌的病程都相对较短，肿瘤与COPD对机体消耗相对较少，营养状况更好，患者也更能耐受手术。③客观上，肺气肿患者的呼吸肌力受损更严重。有研究表明，呼吸肌力受损、横隔肌质量减低和最大限度的自主通气有关[27]，所以患者也更易发呼吸系统并发症。

本研究也存在诸多不足：首先本研究为单中心研究，纳入的患者全部为40岁以上患者，主要原因可能是40岁以下肺癌及COPD患病率均较低[29]。其次，影响手术预后的因素很多，不同因素间能相互影响，所以在评估预后时进行多因素分析更为合理，这就有赖于病例数量的扩大。同时术区范围、淋巴清扫数目和转移率、病变的病理分型和麻醉情况等因素也应该在此基础上进一步予以探讨。最后，双期相CT扫描意味着更多的辐射剂量，下一步研究中在保证诊断信心的前提下，结合管电流调制技术和迭代重建算法，在降低辐射剂量的同时，确保可诊断的图像质量应用于肺部疾病的影像学评估。

总之，本研究结果表明吸气末和呼气末双期相胸部CT平扫获得的影像学数据可以用来识别和量化肺气肿和小气道病变，能初步用于预估合并COPD的肺腺癌患者的手术预后。以肺气肿病变为主的COPD肺腺癌患者术后并发症、病死率及术后住院时间均更高，临床工作中应当更加关注这类患者。如果对COPD的评估不足则可能会导致在围手术期间对这类患者的监护和治疗不充分，因为COPD的非规范化治疗无法真正减轻围手术期的风险和危害[7]。所以，不同COPD CT表型肺腺癌患者具有异质性，手术预后不同，需要不同的围手术期管理，而合并COPD的肺腺癌患者手术预后的各相关因素尚需要更多的数据进行多因素回归分析进行深入研究。