移植细胞可长期存活并形成新神经连接“全球新”脑卒中诱导多能干细胞管线预计今年申报中美IND

诱导多能干细胞具有近乎无限自我更新和分化能力，且不会涉及胚胎伦理问题。自2006年重编程技术出现以来，诱导多能干细胞就掀起一股研究和产业热潮，最近在临床上更是好消息不断，日益成为细胞治疗领域的重要创新方向。

以诱导多能干细胞为关键词，在CB Insights查询，近5年来，该领域共发生47起融资事件，申请122件专利，出现4192条相关新闻。

不久前，国内较早成立的一家诱导多能干细胞创业公司霍德生物完成了由高瓴创投领投的数亿元B轮融资，此前该公司已相继完成4轮融资。这是一家成立近5年的公司，拥有多项专利技术，正在开发创新性的诱导多能干细胞治疗产品。

霍德生物创始人兼首席执行官范靖博士

“我们在诱导多能干细胞治疗产品的CMC开发和临床前研究上有非常好的积累。目前霍德生物正在进入快速发展期，很高兴看到许多优秀的产业人才加入霍德，一起加速为患者开发更多具有重大价值的临床产品。”霍德生物创始人兼首席执行官范靖说。

范靖曾在约翰霍普金斯大学从事神经科学博士后研究，她本人拥有17年神经疾病模型和神经疾病机制的研究经验以及近10年的诱导多能干细胞和定向分化研究及产业经验。2016年，范靖与Dawson lab研究伙伴在科学转化医学杂志上发表了创新的多能干细胞神经分化方法及疾病模型研究。在已公开的研究成果基础上，范靖回国落地公司并进行进一步的产业研发。

谈及公司的核心竞争力，范靖告诉生辉，霍德生物的优势在于拥有诱导多能干细胞及定向分化非常好的底层技术和多项可自由实施的核心专利，已实现了从GMP细胞库构建、细胞规模化生产工艺、质量体系、非临床研究、合规性等多项诱导多能干细胞产品开发的平台化实力的闭环。

独创mRNA+小分子重编程技术，已开启全球化专利布局

范靖在其博士及博士后期间的研究是围绕中风及神经退行性疾病，包括基于多能干细胞的神经定向分化工作。

“2016年前后，在JHU Ted Dawson实验室所进行的中风动物移植实验中，我们就观察到通过我们特有的RONA方法从多能干细胞分化得到的神经元可以整合到小鼠脑部神经环路中，并帮助小鼠的症状得以改善。通过体内外细胞组成、功能与成人皮层数据库对比，我们制备的前脑神经细胞是最接近体内真实前脑组织的细胞群体，真正有可能实现细胞替代治疗。”范靖说。

彼时，国际上很多基于诱导多能干细胞进行药物筛选以及治疗性药物开发的公司也开始纷纷成立。“当时，我认为诱导多能干细胞重编程和神经定向分化技术已比较成熟，我觉得如果能建立产业化诱导多能干细胞平台并开发临床产品，对社会的意义和对患者的价值会非常大，于是萌生了创业转化的想法。”

2017年初，范靖正式回国创业，首要方向选择了神经系统疾病。成立之初，主要用天使轮资金搭建了GMP细胞研发平台和进行了产业化研发，一些公司重要的发明专利都是在早期建立的，目前已经获得中国授权和PCT进入海外国家及地区。该公司早期业务包括基于诱导多能干细胞疾病模型和类脑器官的产品和CRO服务等，在获得A轮资金后正式开始进行细胞药物的CMC研发。

技术平台

随着公司的快速发展，目前公司的主要业务重点聚焦于自主开发多种细胞治疗产品的管线上，但也通过专利授权和合作开发加速一些管线的开发。范靖指出，获得B轮融资后，在既有的神经疾病治疗方向上进行平台化的拓展，引进了不同领域的产业人才，也是希望充分利用现有诱导多能干细胞技术平台、专利和团队，为更多难治性疾病提供安全、有效和可负担的治疗。

根据专利查询，该公司的成体细胞重编程方法为mRNA+小分子组合的诱导多能干细胞重编程方法。范靖指出，这种重编程方法不会整合基因组，而且mRNA降解速率更快，不用担心残留，能够显著提高人体细胞重编程的安全性。

建立诱导多能干细胞库后，技术团队利用专有的定向分化技术诱导工作库细胞分化成为目标神经细胞类型。据范靖介绍，霍德生物现在采用的是2.0版RONA神经分化方法，由2016年公开发表的1.0方法基础上发展而来，即通过促进神经分化和成熟的小分子筛选而得到的专利方法。

据悉，这种分化方法可以把神经细胞的分化和成熟时间缩短到大约7天～14天，而此前的分化方式需要在神经祖细胞 (NPC) 分化大约30天才能出现相对成熟的电生理现象。

“我们拥有从诱导多能干细胞定向分化为多种神经细胞的领先的平台性技术，在细胞纯度、功能性、成熟度、长期存活率等方面具有明显的优势。”范靖总结道。

基于分化技术中的特殊物理纯化步骤，该公司目前在研的其他非神经类产品，也能达到更高纯度和分化完全度。

移植细胞可长期存活并形成新的神经连接，“全球新”脑卒中管线预计今年申报中美IND

官网显示，霍德生物针对脑卒中、颅脑损伤、渐冻症、帕金森病等神经疾病已搭建了8条在研的通用型细胞疗法管线，其中脑卒中管线进展最快。

脑卒中，即脑中风，是一种由于脑部血管突然发生破裂或因血管堵塞造成大脑缺血、缺氧的急性脑血管疾病，可分为出血性和缺血性两大类。此类疾病具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。根据Lancet Neurol的数据，2019年，全球新发脑卒中1220万例，有1亿脑卒中患者，其中655万人因脑卒中死亡，脑卒中成为了全球第二大死因。

急性缺血性卒中所有卒中的60%～80%，对于急性缺血性卒中而言，药物溶栓治疗是目前公认最有效的救治方法，常用的溶栓药物包括阿替普酶、普佑克等。但有严格的时间窗要求（3小时～6小时），通常静脉溶栓限定在4.5小时内，动脉溶栓可以适当延长；发病15天以内，可以服用一些神经保护类药物，比如依达拉奉、恩必普，这些药物可以减缓损伤和部分恢复功能；发病6个月内，通常采用运动复健的方式促进大脑的自我恢复。

“6个月之后，也就是偏瘫稳定期，在这一时期，不管是药物还是运动复健几乎没可能明显改善临床症状。而这正是细胞替代疗法发挥作用的时期。”范靖说。

范靖告诉生辉，霍德生物第一个hNPC01脑卒中管线将在今年进行中美IND申报，预计2023年进入临床，可能在全球同类产品中进展最快。

目前，霍德生物已经完成hNPC01的药学研究，临床前24只猴子的药效实验，以及主要的安评实验。临床前数据显示，即使只使用一个月的免疫抑制剂，在移植重度偏瘫猴子模型六个月后，hNPC01细胞在颅内仍能很好存活，并转化成大脑神经元；行为学结果显示，给药组猴子的多项指标均较对照组猴子有更好的改善，且有明显的剂量效应。目前所移植的免疫缺陷鼠也没有成瘤性和安全性问题。

按现有工艺，该公司首个产品的一批次小试产量按脑卒中的临床剂量计算在300人份左右；以帕金森治疗来说，则是2000人～3000人份左右。范靖告诉生辉，正在进行的全封闭自动化工艺开发将进一步提高产量和稳定性，在保证质量控制的基础上确定商业生产规模。

此外，该公司正在开发的诱导多能干细胞的眼科细胞产品和其他产品也在快速推进，并且由于公司的专利和诱导多能干细胞株可以境外授权和使用，这些产品的商业前景并不仅限于国内。

“诱导多能干细胞行业正处于蓬勃发展期”

2006年，日本京都大学山中伸弥团队在《细胞》上率先报道了诱导多能干细胞的研究。五年后，这项技术获得了2012年的诺贝尔生理学医学奖，同时也在医学领域掀起了一场革命，对发育生物学发展产生了深远的影响。

“诱导多能干细胞是非常适合体外制备人的细胞和组织的种子细胞，它可以被多轮基因编辑并通过单细胞克隆挑选获得工程化的稳定细胞系，稳定传代和批量制备均一、一致的功能细胞产品并进行冻存和完善的质控。这些优势将有可能解决目前细胞治疗产品的痛点。毋庸置疑，这是一个欣欣向荣的领域，发展潜力巨大。”范靖对诱导多能干细胞领域的发展信心满满。

据悉，截止目前，诱导多能干细胞能分化的人体细胞已经达到了20种～30种，包括神经细胞、心肌细胞、免疫细胞、胰岛β细胞、皮肤细胞、精子、卵子等，且很多已经达到产业化水平。

“这种分化的细胞在临床细胞和组织移植替代上将发挥重要的作用。不过，需要认识到诱导多能干细胞技术出现的时间还是比较晚，以及定向分化技术的逐步成熟和新型技术的产业化需要比较长的时间。目前，该行业只能说上下游刚刚发展起来，在做好扎实的CMC和临床前评价基础上，还需按照监管的指导原则，在临床探索中继续不断的理解和完善这些产品。”范靖指出。

目前，最早一批诱导多能干细胞公司主要集中在美日国家，Fate、BlueRock、Vertex等已陆续将诱导多能干细胞衍生的细胞疗法推进临床阶段，已有的临床数据初步证明了诱导多能干细胞衍生细胞产品的安全性和有效性。2021年8月，Fate Therapeutics完成了首个iPSCCAR-T细胞疗法的首例患者给药。此前，该公司还拿到了FDA批准的第一个由诱导多能干细胞通用型CAR-T细胞疗法的IND。