抗VEGF药物治疗湿性老年性黄斑变性的效果及对房水和血清IL-8、LIF、SDF1-α、VEGF水平的影响

岳春艳，刘 云，丁巧娟，赵杰琼，雷晓琴

老年性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)属于年龄相关性黄斑病，通常由各种因素诱导产生，患者具有视功能障碍以及中心视力进行性减弱等特征[1-2]。有调查显示，全球范围内AMD患病率呈现不断升高趋势，且随年龄增加逐渐升高，是年龄超过50岁人群发生不可逆视力损伤的常见原因[3]。在当今人口老龄化不断加剧背景下，预计2040年全世界AMD患者数量可达2.88亿[4]。关于AMD临床分型尚无统一标准，一般先分期再分型，其中晚期包括干性型和湿性型，前者特征主要为视网膜色素上皮大量增生或脱失、产生玻璃膜疣等；后者特征主要为脉络膜新生血管造成出血与渗出表现，损伤到光感受器以及视网膜色素上皮，可对视功能产生严重影响。激光光凝、药物治疗、光动力疗法以及手术等均为湿性AMD(wet AMD, wAMD)的主要治疗手段，由于采用抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗能够有效改善患者视功能，故成为临床研究的热点[5]。以往报道显示，血管形成相关因子及炎性因子在wAMD发生过程中起着重要作用[6]。白细胞介素-8(IL-8)、人白血病抑制因子(LIF)、基质细胞衍生因子1-α(SDF1-α)均具有促进炎症反应的作用，且参与血管形成的调控。本文探究抗VEGF药物Ranibizumab治疗wAMD的疗效，并分析其对房水和血清IL-8、LIF、SDF1-α、VEGF水平的影响，旨在为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年5月—2020年8月西安市阎良区人民医院收治的90例(108眼)wAMD为研究对象。①纳入标准：符合wAMD诊断标准[7]，荧光素血管造影与吲哚青绿血管造影检查发现早期荧光染色，并且晚期荧光渗漏；无相关治疗史；具有正常的意识及沟通能力；同意参与本研究，并签署知情同意书。②排除标准：合并免疫系统疾病；高度近视者；合并其他影响视功能疾病，比如视网膜血管炎、葡萄膜炎、高血压或者糖尿病视网膜病变、黄斑前膜及多灶性脉络膜炎等；有全身糖皮质激素用药治疗史或眼部手术治疗史。根据治疗方法不同将wAMD患者分为观察组68例(81眼)和保守组22例(27眼)，并选取同期拟行白内障手术治疗者20例(20眼)为对照组。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法 ①观察组：行玻璃体腔注射Ranibizumab治疗，首先予以常规检查，指导患者取仰卧位，然后进行表面麻醉，冲洗结膜囊；使用眼睑器开睑，在颞下角巩膜缘后3.5 mm部位注入Ranibizumab(NovartisPharmaSteinAG，国药准字号：S20170003)0.05 ml，若患者眼压正常，需在结膜囊部位涂抹妥布霉素地塞米松眼膏(齐鲁制药有限公司，国药准字号：H20020496)包封术眼；每个月治疗1次，连续治疗3个月。②保守组：行保守治疗，结膜囊内滴入七叶洋地黄双苷滴眼液(Pharma Stulln GmbH，国药准字号：H20130295)治疗，每天1滴，滴入药物后需要闭眼休息5 min，连续治疗3个月。

1.3观察指标 ①分别在wAMD患者治疗前后，以RTVue XR OCTA系统(购自美国 Optovue公司)进行黄斑中心凹视网膜厚度(CRT)检测；以非接触式眼压计(型号：NT-510，购自日本NIDEK公司)进行眼压检测；通过国际标准视力表进行最佳矫正视力检测，最终结果使用最小分辨角对数(logMAR)视力予以表示。②观察组于第1次与第3次注射Ranibizumab前采集患者房水100 μl，并于治疗前与治疗3个月后，采集静脉血2 ml；白内障患者则于术前分别采集房水100 μl和静脉血2 ml；标本均进行离心处理，然后取上清液，置-80 ℃冰箱中保存待测，利用液相悬浮芯片系统(型号：Luminex®200)进行房水和血清IL-8、LIF、SDF1-α、VEGF-A与VEGF-D水平检测，严格依据使用说明书进行操作。

2 结果

2.1观察组与保守组一般资料比较 两组性别、年龄、体质量指数(BMI)、病程、高血压病及糖尿病情况等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同方法治疗湿性老年性黄斑变性两组一般资料比较

2.2观察组与保守组治疗前后眼压值、最佳矫正视力及黄斑CRT比较 观察组与保守组治疗前后眼压值，以及治疗前最佳矫正视力和黄斑CRT比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后最佳矫正视力明显优于治疗前及保守组，黄斑CRT明显小于治疗前及保守组(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗湿性老年性黄斑变性两组治疗前后眼压值、最佳矫正视力及黄斑CRT比较

2.3观察组与对照组临床资料比较 观察组与对照组性别、年龄、BMI、高血压病与糖尿病情况比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗前房水和血清IL-8、LIF、SDF1-α、VEGF-A、VEGF-D水平明显高于对照组(P<0.05)。 见表3。

表3 湿性老年性黄斑变性和白内障两组临床资料比较

2.4治疗前房水和血清指标与wAMD的关系 将上述临床资料比较差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析显示，治疗前房水及血清IL-8、LIF、SDF1-α、VEGF-A、VEGF-D水平与wAMD的发生具有显著相关性(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 治疗前房水和血清指标与湿性老年性黄斑变性的关系

2.5观察组治疗前后房水和血清指标比较 观察组治疗后房水和血清IL-8、LIF、SDF1-α、VEGF-A、VEGF-D水平均较治疗前明显降低(P<0.05)。见表5。

表5 行玻璃体腔注射Ranibizumab治疗湿性老年性黄斑变性患者治疗前后房水和血清指标比较

3 讨论

IL-8属于潜在趋化因子，能激活人体中性粒细胞以及T淋巴细胞，参与血管生成过程和急性炎症的调节[8]。有报道显示，当低氧状态时，IL-8水平升高，在眼内能够起到激发炎症反应、加快血管生成及提高血管通透性的作用[9-10]。相关研究指出，IL-8可能参与wAMD致病过程，具有重要检测意义[11]。本研究显示，观察组治疗前房水和血清IL-8水平较对照组明显升高，与wAMD的发生具有显著相关性，与上述研究观点一致。说明IL-8介导的炎症反应参与wAMD发病。LIF为IL-6家族成员，一般于炎症过程中表达，并且在不同细胞中具有不同作用。有报道显示，在正常血管形成过程中，LIF具有抑制作用，但是其对病理性新生血管形成则无抑制作用[12-13]。亦有研究表明，LIF属于双向调节炎症反应与抑制新生血管形成的细胞因子[14-15]。本研究发现，观察组治疗前房水和血清LIF水平较对照组呈现明显升高趋势，考虑可能与患者LIF调节反应性升高，从而发挥拮抗VEGF作用紧密相关。VEGF-A、VEGF-D均为VEGF家族中重要的细胞因子[16]。其中，VEGF-A具有促血管生成、提高血管渗透性等作用；VEGF-D能够同时刺激人体新生血管以及淋巴管生成，并促进细胞增殖[17-18]。相关研究指出，AMD患者房水VEGF-A、VEGF-D浓度具有异常升高改变[19-20]。本研究中，观察组治疗前房水和血清VEGF-A、VEGF-D水平较对照组显著升高，均与wAMD的发生具有显著相关性，与上述报道基本相符，进一步证实wAMD发病过程中VEGF发挥着重要作用。由于眼部组织没有淋巴管，因此VEGF-D可能与VEGF-A一样，在患者眼部血管生成过程中起着重要促进作用。但也有研究发现，AMD患者房水VEGF无明显升高[21]。考虑可能与检测手段与样本数量差异等有关。现阶段，关于SDF1-α的研究大多集中在肿瘤血管生成方面，与眼部新生血管相关疾病有关的研究非常少，可为临床治疗wAMD提供新思路。本研究显示，房水和血清SDF1-α水平与wAMD的发生具有显著相关性。分析原因，可能由于SDF1-α属于CXC趋化因子，主要由基质细胞(包括内皮细胞、成纤维细胞、炎性细胞等)合成并分泌，能够通过结合CXC趋化因子受体4，趋化中性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞等进入相应炎症组织，通过激活眼部以及全身炎症反应，促进wAMD形成[22-23]。

Ranibizumab属于抗VEGF药物，其优势为分子量较小，能够高效透过眼部视网膜，同时特异性结合VEGF-A[24-25]。以往研究指出，对AMD患者每月使用Ranibizumab进行注射治疗，连续2年，高达90%患者视力保持稳定或有所改善[26]。因此，本研究选择Ranibizumab治疗wAMD，经过治疗，观察组房水和血清IL-8、LIF、SDF1-α、VEGF-A、VEGF-D表达水平均较治疗前明显降低，表明玻璃体腔注射Ranibizumab能够有效改善上述指标表达情况，从抑制血管生成、降低机体炎症等方面发挥疗效。本研究还显示，观察组治疗后最佳矫正视力明显优于保守组，且黄斑CRT更小，表明相较于保守治疗，玻璃体腔注射Ranibizumab可有效抑制新生血管产生，减轻患眼黄斑水肿，提高现有视力，疗效显著。考虑可能与Ranibizumab治疗能有效降低wAMD患者房水和血清IL-8、LIF、SDF1-α、VEGF-A、VEGF-D水平有关，通过调控上述指标水平变化，抑制血管生成，减轻眼部与全身炎症反应，从而获得更好的疗效。临床可通过检测上述指标水平变化了解wAMD患者病情，当房水取样存在困难时，可通过检测血清样本，辅助判定临床疗效。但本研究具有样本量较少、为单中心研究、未分析不同抗VEGF药物治疗对房水和血清指标的影响等局限性，有待后续大样本、多中心及比较不同抗VEGF药物作用的研究予以进一步补充、完善。

综上所述，对wAMD患者采用玻璃体腔注射Ranibizumab治疗，能够起到抑制血管生成、提高患眼视力的疗效，其机制可能与抗VEGF药物能有效调控房水和血清IL-8、LIF、SDF1-α、VEGF-A、VEGF-D表达水平有关。