超声心动图评估肥厚型心肌病左室功能的临床研究进展

常旭东，薛 莉

（哈尔滨医科大学附属第四医院心血管超声科，哈尔滨 150001）

0 引言

肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）是临床上常见的常染色体显性遗传性疾病，可发生于任何种族和民族[1]。一般人群中的HCM 患病率为0.02%～0.23%，即每500 人中就有1 人患病[2]。HCM由编码心肌肌节蛋白的基因突变引起，其中MYH7和MYBPC3 是2 个最常见的相关基因[3]。HCM 的特征表现为左室心肌肥厚，该病需与原发性高血压性心脏病、心肌淀粉样变性、Fabry 病等病理性左室心肌肥厚的疾病进行鉴别诊断。HCM 患者的左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）通常正常，15%以内的HCM 患者到晚期LVEF 才会降低[4]。HCM的临床表现差异很大，相当一部分患者完全无症状，一部分患者会有心房颤动，少数患者会出现心源性猝死[5]。心脏CT、MR、SPECT 心肌核素显像等影像学方法可直接评价心肌结构改变及功能，揭示HCM 病理解剖及病理生理改变。常规超声心动图具有无创、简便、实时等优点，是HCM 筛查及诊断的首选影像学方法，利用超声心动图新技术能早期发现HCM 患者左室心肌舒张及收缩功能改变，对心脏风险分层和预后评估具有重要意义。因此本文对超声心动图评估HCM 患者左室功能的研究进展进行综述。

1 超声心动图新技术在HCM 左室功能评估中的应用

根据2020年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）（AHA/ACC）指南[6]，成人经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）对HCM的定义为左室任意部位的舒张末期最大室壁厚度≥15 mm，当患者有HCM 家族史或基因检测呈阳性时，室壁厚度为13～14 mm 也可诊断为HCM；对于儿童，HCM 的定义为左室壁厚度超过儿童平均预测值的2个标准差。影像学检查对于HCM 患者的确定诊断、风险分层和疾病监测至关重要。超声心动图是HCM诊断、评估形态学、评估有无流出道梗阻、测量左室功能和评估预后的重要工具，其对心肌功能的评估已经从M 型超声、二维（2D）超声心动图发展到可定量分析整体和区域室壁应变及进行空间分析的三维（3D）超声心动图[7]。采用组织多普勒成像（tissue Doppler imaging，TDI）技术、斑点追踪技术、心肌做功技术及分层应变技术可早期敏感地检测HCM 患者亚临床期的左室心肌功能损害。

1.1 TDI 技术评价HCM 左室功能

TDI 也称为组织速度成像（tissue velocity imaging，TVI），通过对心肌组织运动产生的低速、高振幅的多普勒信号进行定量分析（如图1 所示）来评估心肌的收缩和舒张功能[8-9]。

图1 采用TDI 技术的超声心动图[8]

Ziólkowska 等[10]利用TDI 技术分析比较有心肌纤维化HCM 患儿和无心肌纤维化HCM 患儿的左室功能，发现心肌纤维化患儿的室间隔侧和左室侧壁侧二尖瓣环速度（e′）显著降低，舒张早期二尖瓣口峰值流速（E）/e′比值在二尖瓣环侧壁侧和室间隔侧显著增加，证实TDI 是检测儿童HCM 心肌纤维化左室舒张功能减低的有利工具。Liu 等[11]对无左室肥厚的HCM 基因型阳性受试者（genotype-positive subjects without hypertrophy，G+/LVH-）进行TDI 检查，发现室间隔和侧壁e′减小，而E/e′增加，表明TDI可以早期评估HCM G+/LVH-的心肌舒张功能障碍，可以作为常规、无创的方法用于HCM G+/LVH-患者的随访。Ferguson 等[12]同样利用TDI 技术对HCM 患儿进行左室功能的评估，发现与对照组相比，静息时HCM 患儿的舒张期速度e′减低，运动时e′有所增加，但收缩期速度s′不增加。运动时TDI 舒张指数增加，但TDI 收缩指数不增加，提示收缩储备减少。研究结果证实，运动负荷超声心动图结合TDI 对肥厚型心肌病的心功能储备能力评估有一定的作用，特别是患者有与运动相关的症状时作用明显。

以上研究表明，TDI 评估左室心肌功能具有较好的敏感性。TDI 技术目前已经较为成熟，但基于TDI 评价心肌功能的参数具有角度依赖性，超声束与心肌运动方向的夹角大于15°～20°时结果会出现偏差，所以此检查技术有待改进。

1.2 二维斑点追踪技术评价HCM 左室功能

二维斑点追踪超声心动图（two dimensional-speckle tracking echocardiography，2D-STE）是在2D 灰阶超声心动图的基础上识别心肌回声斑点的位置与运动，通过量化心肌形变来评估心肌功能。由于2D-STE 是一帧一帧跟踪心肌回声斑点进而分析整个心动周期中的心肌运动，并提供形变信息，其形变测量参数——应变和应变率能体现心肌的主动形变能力，因此备受学者的关注和青睐[13-15]，如图2 所示。应变ε 是心肌长度的变化程度，表示与初始长度变化的百分比，其计算公式为ε=（L-L0）/L0，其中L 是瞬时长度，L0是初始长度。应变率ε'=Δε/Δt[14，16]，是单位时间内心肌发生形变的频率，用S-1表示，反映单位长度内的速率变化。应变根据不同轴向可分为纵向应变（longitudinal strain，LS）、周向应变（circumferential strain，CS）、径向应变（radial strain，RS），以及反映左室整体功能的整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）、整体周向应变（global circumferential strain，GCS）、整体径向应变（global radial strain，GRS）。与TDI 技术相比，2D-STE 最大的优势是与角度无关，可对心肌功能进行客观评价[17]。

图2 2D-STE 图像[13]

Tigen 等[18]研究发现，HCM 患者的左室GLS、GCS和GRS 均显著低于对照组，表明HCM 患者左室收缩功能减低。相比之下，常规超声心动图参数LVEF则无助于亚临床左室功能障碍的检测。2D-STE 可提供更多的HCM 患者的心肌力学信息，并可用于定量评估LVEF 没有减低的HCM 患者的左室心肌功能。另外，Huang 等[19]研究发现，HCM 患者室间隔和前壁的CS 明显低于正常人，HCM 患者基底、中间和心尖水平的RS 均显著低于正常人，这表明2D-STE 技术对HCM 患者的CS、RS 敏感性较高，可以在短轴水平早期检测出HCM 患者左室心肌收缩功能的异常。Baudry 等[20]利用2D-STE 技术对LVH+/Gen+组（基因阳性突变携带者且心肌肥厚组）、LVH-/Gen+ 组（基因阳性突变携带者且心肌未肥厚组）和健康对照组进行左室功能比较，发现与对照组相比，LVH+/Gen+组GLS 降低，而LVH-/Gen+组与健康对照组比较GLS 没有差异。但LVH-/Gen+组的节段LS 在前间隔基底段（BAS）、下间隔基底段（BIS）、下壁基底段和前间隔中间段4 个节段中较低。通过ROC 分析，BAS 应变是区分LVH-/Gen+基因突变携带者与健康对照的最佳参数（AUC=0.76），这表明LVH-/Gen+左室肥厚前，HCM 早期局部LS 降低。因此，2D-STE 技术有助于识别HCM 携带者早期的左室功能异常。Fujimoto 等[21]发现HCM 患者的左房主动和被动功能应变指数明显受损，同时左房容积指数增加；左房主动应变＜20.3%的患者比主动应变≥20.3%的患者更易发生心脏事件，HCM 患者左房功能的降低与心力衰竭发生率的增加有关；左室GLS可作为预测致死性室性心律失常发生率的指标；左房LS 与左室GLS 相结合，可以有效预测急性心脏事件。以上研究是在静息状态下运用2D-STE 技术的评估结果，而运动后可利用该技术评估左室储备功能。Wu 等[22]研究发现，静息时HCM 患者左室心肌力学受损，但运动后左室心肌力学未能增强，表明HCM 患者左室收缩功能的储备能力减少。运动后HCM 患者左室的整体纵向应变峰值是运动能力的独立预测因子，对运动不耐受更敏感，可早期发现HCM 患者的左室心肌储备功能异常。

以上研究表明，斑点追踪技术可从不同轴向（纵向、圆周、径向）定量检测HCM 患者整体及局部左室功能，还可在负荷条件下早期评估左室储备功能。由于其是在不同心动周期、不同切面完成对心肌应变的测定，心率的变异会带来检测的误差。同时，2D-STE追踪的是二维平面运动或投影到二维平面的三维运动，其追踪的斑点会移动到追踪平面外，有“跨平面失追踪”的局限性。

1.3 心肌做功技术评价HCM 左室功能

心肌做功是基于二维斑点追踪显像获得的定量评价左室收缩功能的新技术，该技术考虑了后负荷对左室收缩功能的影响。心肌做功技术评价参数如下：整体心肌做功指数（global work index，GWI）等于左室压力-应变环内区域面积，整体有效功（global constructive work，GCW）是组成左室各节段心肌收缩期缩短和等容舒张期延长所做的功；整体无效功（global wasted work，GWW）是左室各节段心肌包括收缩期延长和等容舒张期缩短所做的功；整体做功效率（global work efficiency，GWE）为GCW 占GCW 与GWW 之和的百分比。Russell 等[23-24]将二维斑点追踪纵向应变与左心室压力曲线相结合，构建左室压力-应变环来反映心肌做功。以肱动脉收缩压替代左室收缩压，根据主动脉瓣和二尖瓣启闭时间生成左室压力动态曲线，通过纵向应变和左室收缩压积分得出瞬时做功值。左室压力-应变环作为一种无创定量评估左室心肌做功的方法，不受后负荷的影响。采用心肌做功技术的超声心动图如图3 所示[25]。

图3 采用心肌做功技术的超声心动图[25]

Hiemstra 等[26]研究发现，非梗阻性HCM 患者心肌做功减少。心肌做功与左室壁厚度呈负相关，并与较差的长期预后显著相关。与对照组相比，不同表型（心尖肥厚型、向心性肥厚型、间隔肥厚型）的非梗阻性HCM 患者GCW、GWE、GWI 显著降低，而GWW显著增加。该研究表明心肌做功为HCM 患者的左室心肌受损情况提供了一种良好的评价方式。另外，Galli 等[27]对82 例非梗阻性HCM 患者的心肌做功指数及其与左室纤维化发展关系进行了分析，结果表明，在非梗阻性HCM 患者中，GCW 与对照组相比显著降低，且GCW 在其截断值为1623 mmHg%时能够预测心肌纤维化，具有82%的敏感度和67%的特异度（AUC 为0.80）。研究显示GCW 减低可作为左室心肌纤维化的敏感标志，这与心脏MRI 晚期钆增强进行定性评估的左室心肌纤维化的研究结果一致[27]。

以上研究说明心肌做功技术可以早期评估HCM 患者左室心肌功能及心肌纤维化程度，并可在早期预测不良心脏事件的发生率。但是心肌做功是应变的衍生指标，它依赖于精确的斑点追踪，当2D图像质量欠佳时，很难获得准确的心肌做功分析结果，因此检测心肌做功的前提是须获得清晰的2D图像及专业软件的支持。

1.4 分层应变技术评价HCM 左室功能

2D-STE 是评价整体和局部左室功能的敏感方法，而左室壁3 层心肌解剖结构存在差异，即心内膜层和心外膜层由螺旋形排列的心肌纤维组成，中层心肌由环形排列的心肌纤维组成。既往心室壁的评估没有考虑心肌的分层，而是将它们视为一个单一的功能单元进行分析，而分层应变技术可以分别对心内膜层心肌、中层心肌和心外膜层心肌力学的改变进行定量分析[28-29]，如图4 所示。在HCM 患者中可能会出现心内膜下微血管功能障碍和局灶性心肌纤维化，这些异常可能会导致特定层面的心肌损伤。利用纵向和圆周分层应变技术对心肌力学进行评价，可发现HCM 患者亚临床期心肌力学变化[30]。

图4 采用分层应变技术的超声心动图[29]

Huang 等[31]研究发现，尽管LVEF 正常，但HCM患者心内膜层、心肌中层和心外膜层的LS 较对照组均减低，表明斑点追踪分层应变技术可以早期发现HCM 患者的左室心肌收缩功能障碍；室间隔厚度与心内膜层、心肌中层和心外膜层的LS 呈负相关。Okada 等[32]利用斑点追踪分层应变技术对41名HCM患者和27 名健康对照者进行研究，发现在HCM 患者中，心肌各层的LS 都减低，中层心肌和心外膜层CS减低，而心内膜层CS 无明显减低，提示HCM 患者心内膜层心肌周向的代偿作用可维持正常的LVEF。Liu 等[33]比较了29 名伴心肌损伤HCM 患者（血清cTnI＞0.026 ng/mL）（A 组）、35 名无心肌损伤HCM 患者（血清cTnI＜0.026 ng/mL）（B 组）和91 名健康对照者（C 组）的分层应变，结果显示3 组患者的3 个心肌层的LS 和CS 均存在显著性差异。心肌损伤的HCM 患者3 层心肌LS 和CS 显著降低，证实斑点追踪分层应变技术可以敏感地监测心肌损伤HCM 患者的左室收缩功能受损情况。Chen 等[30]研究发现，跨壁应变梯度（transmural gradient of longitudinal strain，TGLS），即心内膜和心外膜局部纵向应变之间的差异，可反映HCM 患者局部心功能的特异性损害。HCM患者肥大节段的TGLS 均显著高于相对正常节段或健康对照组左室各心肌节段。HCM 患者TGLS 增高与胸痛相关，ROC 曲线分析，大范围的TGLS 增高（＞4 个节段）对胸痛预测的敏感度为73.3%，特异度为70.0%，表明TGLS 可反映HCM 患者局部心肌损害和功能异常。也有研究者对HCM 与高血压进行了鉴别诊断，如Sun 等[34]研究发现，HCM 患者的心肌中层和心外膜层的CS 降低、心内膜层CS 无明显减低，而高血压左室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）患者的心内膜层、中层和心外膜层CS 均无明显减低。研究表明，分层应变技术可以用来区分HCM 和高血压LVH，而且梗阻性HCM 患者3 层心肌的LS、CS低于非梗阻性HCM 患者。

上述研究均表明，分层应变技术可较为敏感地评估HCM 患者左室整体或局部心肌功能，还可对HCM 患者和高血压患者进行鉴别诊断。分层应变技术的局限性体现为同样是对图像的质量要求高，而且心肌的3 层结构并不是完全独立的，它们之间存在一定的相互影响与关联。另外，HCM 患者的心肌肥大、肌原纤维紊乱、间质纤维化也可能会对分析结果产生影响。

1.5 三维斑点追踪技术评价HCM 左室功能

三维斑点追踪超声心动图（three dimensional speckle tracking echocardiography，3D-STE）利用立方体模式匹配技术进行全容积图像数据采集，在三维空间追踪心肌斑点运动，实现对心肌功能的定量评价[35]，如图5 所示。3D-STE 提供了新的形变参数，即3D 应变和面积应变（area strain，AS）[36]。AS 是将纵向和周向2 个轴向的应变综合在一起考虑的参数。由于2D-STE 是通过几何假设估算左室质量，HCM 患者左室容积不对称可能导致测量不准确，2D-STE 评估存在与其复杂的解剖和形变模式相关的缺陷。3D全容积数据克服了2D 图像的平面相关性限制，且3D-STE 不受心脏3D 运动的影响。3D-STE 导出的左室容积、左室质量和射血分数与MR 获得的结果有更好的相关性。故3D-STE 可以更好地反映左室肥厚的分布、左室质量和心肌收缩功能的信息[37-38]，更客观、精准地评估左室容积及功能参数。Aly 等[39]研究发现，与对照组相比，3D-STE 测量的HCM 基因突变携带者左房峰值纵向应变（peak atrial longitudinal strain，PALS）显著减低，2 组间的GLS 或局部LS 无显著性差异；与基因突变携带者相比，临床确诊的HCM 患者PALS、GLS 和GAS 显著降低。结果证实，使用3DSTE 技术可以将HCM 突变携带者与健康受试者区分开来，有助于检测HCM 突变携带者心肌力学的早期变化，为客观评估HCM 患者左房及左室心肌特性的改变提供新方法。另外，赵洁等[40]研究发现，3DSTE 的参数GLS 是携带MYH7 基因突变的HCM 患者发生不良心血管事件的独立预测参数。3D-GLS≤13.67%的HCM 患者更易发生不良心血管事件，且3D-GLS≤13.67%的HCM 患者因终点事件导致的生存率也明显降低。

图5 3D-STE 图像[35]

以上研究证实，3D-STE 不仅有助于HCM 的早期诊断，还为评估HCM 患者左室心肌功能异常提供了新方法。3D-STE 的局限性表现为其目前的分辨力还不高，当未能获得HCM 患者清晰的图像时会影响心内膜的声学追踪率。

2 结语

超声心动图是一项无创、易重复和无辐射的检查手段，具有简便、实时、动态观察等特点，是HCM患者诊断及心功能评估的首选方法。超声心动图新技术，尤其是斑点追踪和心肌做功技术的临床应用更好地揭示了HCM 患者早期左室心肌功能损伤，有助于对HCM 患者进行更好的风险分层，对HCM 的早期识别、早期诊断及预后评估具有重要价值和意义。但超声心动图也有局限性，难以采集到不能屏气、肥胖及有慢性肺部疾病的患者的清晰图像，影响诊断的准确性。超声心动图与心脏CT、MR、SPECT心肌核素显像等其他影像技术相互结合、互为补充，将具有更广阔的临床应用前景。