银屑病治疗药物的研究进展

吴栋杰

摘要：  银屑病是临床常见的一种皮肤病，是一种慢性、复发性、炎症性病症，不仅会累及皮肤、粘膜、指甲等，还可伴多种可累及多系统的病症，严重影响患者身心健康。目前药物是治疗银屑病常见方式，以延缓全身发展进程，减轻临床症状与皮肤损害，提升其生活质量。近年来，随着对银屑病研究不断深入，多种治疗银屑病药物在临床得以应用，不同药物治疗具有不同的临床效果。因此本文就银屑病治疗药物的研究进展做一综述，旨在日后临床指导治疗银屑病提供一定的理论依据。

关键词： 银屑病;甲氨蝶呤;环孢素;抗炎药物;靶向生物制剂

【中图分类号】R758.63 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）07--01

银屑病是一种与遗传、环境密切相关的慢性炎症性皮肤病，该病主要以红色斑块上附着银白色鳞屑为临床表现，临床常分为寻常型银屑病、关节型银屑病、红皮病型银屑病等，常累及皮肤、关节与指甲[1]。银屑病病情极易反复发作，给患者造成较大的经济与心理负担，降低其生活质量。近年来，随着多因素影响，中国银屑病患病率呈逐年上升趋势，患病率为0.47%[2]。因此针对银屑病，临床应尽早采取有效的治疗措施，以改善其临床症状，提升患者生活质量。目前针对银屑病，临床多采取药物治疗，随着研究的不断深入，银屑病药物种类不断增多[3]。故本文就银屑病治疗药物的研究进展做一综述。

1  银屑病发病机制与流行病学

1.1 发病机制

已有研究显示，银屑病发病机制具有特定遗传背景人群在环境作用下，经过天然免疫系统过度活性导致炎症反应[4]。抗菌肽（LL-37）、含凝血酶敏感蛋白-1基序的解聚蛋白样金属蛋白酶5（ADAMTSL5）为银屑病炎症反应始动因素。相关研究显示，在感染、炎症与创伤等因素作用下，皮肤、关节中LL-37表达异常上升，LL-37与内源DNA形成复合物，与Toll样受体9（TLR9）相结合，可使pDCs活化，同时促进干扰素（IFN）分泌，将自身免疫耐受打破，促使角质形成细胞（KC）增生，并形成新生血管，以此趋化炎性细胞，而引起银屑病[5]。在LL-37作用下，pDCs与骨髓来源的树突状细胞（mDCs）分泌白细胞介素（IL）-23、IL-12。银屑病真皮DC与巨噬细胞可释放IL-23，激活Th17细胞，活化T细胞可释放多种炎症细胞因子。在皮肤炎症微环境状态下，KC能够使更多IL-23与其他炎症因子产生，以此形成IL-23/Th17正反馈循环，并加剧银屑病慢性炎症病变过程。

1.2 流行病学

银屑病流行病学特征因性别、年龄与地理区域而异。李慧贤、胡丽[6]等人研究显示，中国银屑病患病率与发病率均位于全球偏低水平，但患病率、发病率均持续上升，且男性高于女性。在中国，男性人群银屑病患病率为1.00%～2.94%，女性患病率为0.70%～2.14%。研究显示，不同地区银屑病患病率不尽相同，在高纬度地区与白色人种中，其具有更高的患病率[7]。丹麦银屑病患病率最高为0.91%～3.61%，东亚国家及地区较低，中国台湾是全世界银屑病患病率最低的地区，为0.02%～0.16%[8]。

2 银屑病药物治疗

2.1 免疫调节抑制剂

2.1.1 甲氨蝶呤 （MTX）

MTX在1971年由美国食品药品管理局（FDA）正式批准用于银屑病的治疗，该药物治疗具有一定的治疗效果。MTX治疗银屑病，可阻断T细胞内核因子κB通路以下调节IL-17、IL-22等炎症因子表达，又可阻断γ干扰素功能，促使肿瘤坏死因子（TNF-α）表达。靳艳茹、杨帆[9]等人研究显示，MTX联合复方氟米松对银屑病患者疗效确切，可有效调节血清IL-4、IL-18、IL-23变化水平。陶洪、郑建国[10]等人研究显示，对银屑病给予英夫利昔单抗联合MTX治疗临床疗效显著，可显著降低患者血清碱性磷酸酶水平，提高治疗安全性。

2.1.2 环孢素

环孢素是治療银屑病一线药物，可有效结合亲环蛋白抑制钙调磷酸酶活性，以此阻止T细胞核转录因子脱磷酸作用，抑制T细胞活化。向志、马一平[11]等人研究分析环孢素维持治疗银屑病随机对照，结果显示，环孢素维持治疗安全有效，相较于间断治疗更为安全。徐斌[12]等人研究显示，在慢性斑块型银屑病的长期系统治疗中，使用环孢素A与MTX轮替疗法能够显著降低各类药物副作用。

2 .2 抗炎药物

目前针对银屑病，其抗炎药物主要包括类固醇激素、维生素D3衍生物两种。其中倍他米松等固醇激素是治疗受累体表面积较小银屑病的一线药物，该药与炎性细胞内受体相结合，进入细胞核内与相应反应元件相结合，可使相关基因表达下调。维生素D3衍生物与角质细胞、T细胞表面受体相结合，可有效下调相关基因表达。唐娟[13]等人研究显示，对寻常型银屑病血燥证患者给予清热养血解毒汤联合钙泊三醇倍他米松软膏治疗，结果显示，经治疗患者外周血中Th17相关效应因子IL-17、IL-23表达下调。戴莎[14]等人研究显示，对轻中度寻常型银屑病患者给予维生素D3治疗，结果显示，口服维生素D3联合紫外线光疗治疗轻中度寻常型银屑病疗效较佳。

2.3 靶向生物制剂

2.3.1  TNF-α抑制剂

TNF-α一直是银屑病治疗的关键靶点，依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗均是TNF-α抑制剂。依那西普是一种重组的人可溶性TNF受体蛋白，是一种二聚体融合蛋白，主要是人类75kuTNF受体的细胞外配体结合部分与人类IgG Fe段联合而成。倪娜[15]等人研究显示，依那西普对儿童与青少年斑块型银屑病的短期治疗安全、有效。英夫利昔单抗本质为人-鼠嵌合型单克隆抗体，可与TNF-α以可溶、透膜形式进行高亲和力结合，以此降低TNF-α与受体相结合，促使TNF失去活性。郭金竹、王文慧[16]等人研究显示，英夫利昔单抗治疗银屑病疗效确切，总体安全性尚可。阿达木单抗是人工重组合成的全人源抗TNF-α单克隆抗体，常用于治疗银屑病。王宥霖、王睿[17]等人研究分析阿达木单抗治疗斑块型银屑病有效。

2.3.2 IL受体抑制剂

IL家族是治疗银屑病靶点之一，银屑病患者皮损中伴有大量T细胞浸润、炎症性趋化因子。在趋化因子作用下，外周血T细胞产生定向趋化，局部组织浸润。浸润T细胞能够产生IL-1、IL-8等多种细胞因子。苏金单抗、优特克单抗、艾克司单抗等均是IL抑制剂。目前中国尚无批准上市品种，多种IL抑制剂均处于临床试验阶段。占旖晴[18]等人研究显示，抗IL-17抗体治疗银屑病安全、有效。

2.3.3磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂

PDE具有水解细胞中第二信使环磷酸腺苷（cAMP）的作用。PDE具有8个家族，其中PDE-4是炎性细胞中主要PDE。PDE-4抑制剂能够特异性作用在cAMP，以此增加细胞中cAMP水平。且PDE能够抑制T细胞TNF-α及IFN-γ，以此抑制外周单核细胞及淋巴细胞分泌IL-2，同时产生抗炎因子IL-10。在治疗银屑病中具有较好的安全性、有效性。阿普斯特是一种新型PDE-4抑制剂，其在治疗中重度银屑病中具有良好的临床效果。高珊[19]等人研究结果显示， 阿普斯特治疗中重度斑块状银屑病疗效较佳，且呈剂量依赖性，该药能够提升患者生活质量。

2.3.4 T细胞靶向治疗药

伊立珠单抗、阿法西普是已上市的T细胞靶向治疗药物。伊立珠单抗是一种抗T细胞共刺激因子CD6的单克隆抗体，主要用于治疗银屑病。但目前关于银屑病使用伊立珠单抗相关文献较少。阿法西普是第一以T细胞表面抗原为靶点的制剂，该药是一种由纯人源重组的人白细胞功能相关抗原3（LFA-3）与人IgG1的Fc段构成的融合蛋白。该药能够特异性地与淋巴细胞表面抗原CD2相结合，以此抑制CD2与配体LFA-3的相互作用，进而干扰淋巴细胞活性。闫军、陈声利[20]等人研究显示，阿法西普是一种有效的治疗慢性中、重度斑块型银屑病的生化药物，作用持久，有缓解性治疗的趋势。

3 小结

银屑病是临床常见的一种皮肤病，可造成慢性关节损伤，严重时可致残、致死，因此针对银屑病应尽早采取有效的治疗措施。免疫调节抑制剂、抗炎药物均是治疗银屑病常用药物，针对受累体表面积较小者，具有良好的临床效果，但存在一定的肝肾毒性，影响患者预后恢复。近年来，靶向制剂为银屑病的治疗提供了新的手段，多种靶向生物制剂药物在临床得以应用，且具有良好的临床效果，其中包括TNF-α抑制剂、IL受体抑制剂、PDE-4抑制剂、T细胞靶向治疗药等。在未来，临床可进行更多的前瞻性研究，以深入分析银屑病的治疗药物。

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