猪丹毒病的流行病学特点及其防控

蔡 杰，潘浩波 ＊，许 芳 ，蒋永青 ，宁 波 ，费文涛

（1.中国科学院深圳先进技术研究院，广东 深圳 518055；2.深圳市绿诗源生物技术有限公司，广东 深圳 518120；3.海博莱生物科技咨询（北京）有限公司，北京 101500）

1878年Koch等人从实验小白鼠体内分离出猪丹毒杆菌，自此，人们开始认识到猪丹毒病的存在。而且以后很长的一段时间里世界范围内的养猪场都不同程度地遭受了猪丹毒带来的巨大损失。在我国，20世纪80年代到90年代初期，猪丹毒与猪瘟、猪肺疫并称为困扰中国养猪业的“三大传染病”。后来，随着养猪业规模化发展、饲养管理和防控技术的提高，尤其是疫苗和抗生素的大量使用，让猪丹毒慢慢退出了养猪行业关注的视野，正因如此，猪丹毒的防控也被“边缘化”了，包括一些高发地区或地缘性流行区域都不再重视猪丹毒的防控。通过《兽医公报》的数据可用看出：2006-2010年，累计报道发生猪丹毒742~1 511次，其中2012年更是高达8 845次，也就是说长期以来猪丹毒在我国始终都有发生，而且一定时期会重新呈现高发病的态势。环境的改变和应激条件（高温、高湿、营养不良、转群、分娩、接种疫苗、免疫抑制等）也会增加疾病的发生风险。在我国南方地区，夏季高热高湿的情况下其发病率会明显升高，另外，当环境中存在大量的猪丹毒杆菌后也可能会呈现某一地区的长期流行。同时还值得注意的是，近几年来人们也发现一些地区出现了接种弱毒疫苗引起疾病暴发的相关发病案例。因此，需要加大人们对猪丹毒病的重视。

1 流行病学

1.1 病原介绍

猪丹毒杆菌为革兰氏阳性菌G+，具有明显长丝状生长的倾向，进行人工培养时，通常在显微镜下表现为平直或微弯纤细的小杆菌形态，一般来说，新鲜培养物或者急性病例分离出的杆菌较短，成球形到直杆形，而生长时间较长或者慢性病例分离出的杆菌则更倾向于纤细类似丝状，因此，有些地区也称其为“猪丹毒丝菌”。猪丹毒杆菌没有鞭毛，不会产生荚膜和芽孢，利用人工培养基就可以进行细菌的分离与培养，受培养时间和分离菌株等的不同影响，人工培养基上菌落的形态呈现多样性，其中光滑型、粗糙型为最主要的两种形态，光滑型一般来源于急性感染，毒力较强，粗糙型则来源于慢性感染或者培养时间较长，毒力相对偏低。

目前，依据细菌细胞壁的血清型分类可以将猪丹毒杆菌分为26个血清型，包括1~25型以及未确定的N型，国内外主要流行的血清型比较一致，均为1a，1b或2型。血清型的不同，通常毒力强弱也会不一样，临床感染后的表现就会有差异，因此发生猪丹毒病时可以看到从无症状感染到急性发病死亡等不同情况，通常来说，非流行的猪丹毒血清型对猪的致病性也相对更低些。

1.2 易感动物及传播途径

主要以猪为主，所有日龄的猪只都对本病均易感，其中尤其以3月龄到3年之间的猪易感。多数被感染的猪可以出现菌血症，但是菌血症的时间不长，一般只有3~5 d，因此，在一些久病或者慢性病例中采集血液进行细菌分离时容易出现假阴性的结果，通常建议多采集几头发病猪的血液，同时还要采集病变处关节液、滑囊液等组织，这样可以减少漏检和假阴性的结果。另外，需要注意的是大约30%~50%表面健康的猪在其扁桃体、淋巴结等处可以分离到致病性猪丹毒杆菌。临床上无论是感染猪只，还是健康带菌猪只，都可以通过分泌物、排泄物等向外排菌，包括鼻腔分泌物、尿液、粪便，急性感染猪只的排菌量要远远大于其他猪只。

除了猪以外，猪丹毒杆菌还可以感染绵羊、火鸡，家禽、其他家畜等。由于多种动物和鸟类也可以携带病菌，因此形成了广泛的疫源。环境中猪丹毒杆菌的广泛存在，加上一部分健康猪群可以成为隐形携带者，对猪场而言，基本上不可能实现猪丹毒病的净化。此外，猪丹毒杆菌也可以感染人。人感染后发病主要以关节炎、皮肤损伤为主，医学中称之为“类丹毒”（注意区分：人的丹毒病由A群β溶血性链球菌引起）。类丹毒通常是一种职业病，主要发生在从事肉类制品、禽、鱼类加工人员、脂肪提取加工人员、兽医、猪场生产人员、实验室人员以及类似的从业人员中。临床发病与人的丹毒病很容易混淆，因此，在治疗时需要加以注意和区分。

1.3 临床分类

根据临床发病缓急猪丹毒可以被分为：急性型、亚急性型以及慢性关节炎和心内膜炎型。急性猪丹毒的特征是突然发病（图1 A），甚至突然死亡而不表现出任何症状（容易与传染性胸膜炎、急性非洲猪瘟混淆），多数猪会出现体温升高到40~42℃，甚至更高，发病后存活的猪只5~7 d后体温会恢复正常。发病猪只往往伴随有四肢关节的疼痛，不愿站立，驱赶后表现愤怒，伴有尖叫，走路僵硬，如踩高跷状等症状。多数发病猪只会出现食欲下降，部分或完全废绝，如果发病时刚好处于母猪的怀孕期则还可以出现流产、死胎增加等繁殖障碍问题。特征性的皮肤病变被称为“大红袍”、“小红袍”、“打火印”、“钻石样皮肤病变”，可以作为初步诊断的依据（容易与慢性非洲猪瘟混淆），感染后的第2天皮肤病变就开始发生，到第3天仔细观察时可以发现皮肤上出现小的、粉红色和黑褐色丘疹块，单块皮肤病变一般呈方形或菱形（图1 B），注意杜洛克、皮特兰等皮肤颜色较深的猪发病后需要通过触诊确定。皮肤病变的严重程度常常指示着发病的愈后，颜色越深愈后越差，粉红到浅紫色皮肤病变对应急性非死亡发病；而黑紫色皮肤病变则暗示发病猪只即将死亡或以死亡终结。

图1 2019年某猪场发生的急性和亚急性型猪丹毒案例

亚急性型猪丹毒的临床症状整体上与急性型相似，只是临床表现上稍轻微一些，例如体温不升高或者短暂升高，皮肤病变相对少，病变程度更轻微等。

慢性猪丹毒通常由急性猪丹毒、亚急性猪丹毒、或者隐形感染转变而来，慢性猪丹毒的特征性病变是关节炎，表现为关节出现不同程度的僵直、肿大以及机能障碍——跛行、运动困难、甚至瘫痪。部分猪还可以出现心肌内膜炎，当出现应激反应或者环境剧烈变化就会突然死亡（猝死）。从经济上分析，慢性猪丹毒给养猪场带来的损失比急性猪丹毒应该还要大一些。

1.4 国内流行情况

对于国内养猪场来说，20世纪80—90年代是猪丹毒的高发病时期，当时人们习惯将猪瘟、猪肺疫、猪丹毒统称为养猪场的三大重要传染性疾病。后来，通过饲养管理、生产水平和疾病防控能力的提高，尤其以预防为主的药物和疫苗的广泛使用，使得近20年来，猪丹毒临床发病率逐步降低，猪丹毒也逐渐成为被养猪从业人员“淡忘”多年的疾病。然而，2016年吴健敏等人的调查显示，猪丹毒近年来在我国南方地区（两广、湖南、四川）发病率有明显升高的趋势，同时北方地区也存在极大的发病风险。2017年，姚焱彬等人的调查也指出，全国多个省份出现了猪丹毒发病的报道，其中包括江西、浙江、湖南、四川、云南、广东、福建、安徽等地，从流行情况来看，猪丹毒病有“老病新发”的趋势。同时，进一步的研究指出，个别地区，比如安徽已经成为猪丹毒散发性或地方性流行区域。从《兽医公报》对全国范围内猪丹毒发病情况的统计可以看出：2006-2018年之间，每年都有猪丹毒发病的报道，部分年份还出现明显升高的趋势，比如2012年报道发病达8 845次（图2）。另外，从2020年统计结果来看，全国除西藏和新疆以外，其他地方都有发病报道（图3），这并不像部分人认为的那样，猪丹毒仅发生在南方高热高湿区域。

图2 2006-2018年国内猪丹毒发病上报次数（来源：《兽医公报》）

图3 2020年国内猪丹毒各省/地区发病上报次数（深红色到黄色代表发病次数由多到少，来源：《兽医公报》）

2 疾病防控

2.1 药物使用与耐药性

猪丹毒作为一种细菌性传染疫病，当发生猪丹毒急性感染时，使用药物进行紧急治疗可以收到良好的效果。目前，青霉素类抗生素仍然是临床上针对猪丹毒治疗的首选药物，常见的包括青霉素、阿莫西林，其次是喹诺酮类药物，比如环丙沙星、加替沙星，但是喹诺酮类药物中常用的诺氟沙星、左氧氟沙星等已经被证实出现了明显的耐药性。其他抗生素包括庆大霉素、卡那霉素、磺胺嘧啶、阿米卡星、四环素、强力霉素、林可霉素等对多数猪丹毒杆菌已经没有了抑制效果，更加严重是，有些经常用于猪群保健的药物也已经出现耐药性，比如第三代头孢药中的头孢噻肟等。但是也有一些调查发现目前猪丹毒杆菌对头孢类抗生素，比如头孢噻呋CEF，头孢曲松CRO仍然敏感，推测可能由于不同地区或猪场药物使用的差异引起的。除敏感性降低耐药性问题以外，多重耐药性也是常见的问题，在姚焱彬等人的研究中证实，耐受4~7种抗生素的菌株占80%，其中一株同时可耐9种药物。因此，在养猪生产中我们应该尽量避免过度地使用抗生素，同时还应该尽可能地减少抗生素使用频率和使用时间。对于规模化企业而言，还应该定期进行抗生素敏感性监测，指导临床药物使用，这样一来可减少抗生素使用成本，另外也为绿色、高效、健康养猪提供保障。

2.2 疫苗研究与使用

受猪丹毒发病特点和流行情况影响，临床上最好的选择还是以预防用药或者疫苗免疫防控为主，但是2020年后我国开始正式实施禁抗、限抗行动，这样一定程度上就限制了预防性药物使用，因此长远考虑猪丹毒的防控应该还是以疫苗免疫防控为主。已经应用的猪丹毒疫苗根据病原特点可以分为活疫苗和灭活疫苗，其中灭活疫苗包括全菌灭活疫苗和以免疫原性抗原为主的亚单位疫苗。另外，根据预防疾病的种类不同又可以分为单联疫苗和多联疫苗。活疫苗中以传代致弱疫苗为主，一般先将野毒株通过兔体或者鸡胚连续传代数次，然后接种至有吖啶黄染料的人工培养基上培养，从而获得致弱性菌株。临床上使用弱毒疫苗后猪只通常会有一定的应激反应，同时疫苗的效果还会受到抗生素的干扰，因此，使用弱毒疫苗时一般要求在疫苗接种前、后8~10 d要停止使用抗生素。活疫苗不需要佐剂就可以发挥很好的免疫反应，但是使用前需要使用稀释液稀释疫苗。注意，如果是细菌和病毒的联合疫苗（比如猪丹毒和猪瘟联苗）一定不能使用铝胶盐稀释液进行疫苗稀释，因为该类稀释液对病毒有吸附作用，免疫接种后疫苗未被吸收完全就开始出现死亡了。虽然猪丹毒杆菌感染后的免疫机理还不是非常清楚，但是体液免疫反应在免疫应答中发挥着重要的作用，研究表明，当存在免疫血清时，感染的强毒性菌株会很轻易地被多核白细胞和巨噬细胞清除掉，因此临床上灭活疫苗也可以提供很好的保护性。灭活疫苗的优势在于不受药物干扰、无毒力返强和潜伏感染的风险。但是灭活疫苗免疫持续期相较稍短，同时其效果受佐剂影响较大，在选择佐剂时往往需要同时考虑佐剂的安全性和有效性。目前，常用的佐剂有矿物油佐剂、铝胶盐佐剂、免疫刺激复合佐剂（皂苷、卡介苗）、高分子聚合物等，其中免疫刺激复合佐剂和高分子聚合物是当前研究的热点，在支原体肺炎灭活疫苗的研究中就表现出非常好的效果。

从全球范围来看，猪丹毒疫苗使用情况依地区不同差异很大，总体而言，在欧洲，使用的猪丹毒疫苗以灭活疫苗为主，包括猪丹毒灭活苗，猪丹毒-细小二联灭活苗、猪丹毒-细小-钩端螺旋体三联灭活苗，其中猪丹毒-细小二联灭活苗在母猪免疫中使用最为广泛，欧洲很多兽医和育种公司也已经将猪丹毒疫苗列入母猪常规免疫程序，母猪免疫率非常高。在美国和亚洲国家，猪丹毒疫苗更多的被用于肥猪的免疫预防，因此活疫苗相对灭活疫苗使用的更多一些，但是当免疫母猪时仍以灭活疫苗为首选。

对猪丹毒杆菌免疫学研究发现其主要的免疫原性蛋白是一种表面保护蛋白Spas（Surface Protective Antigens），已知的表面保护蛋白可以分为Spa A、Spa B、Spa C三种亚型，而不同血清型之间其Spa亚型有可能一样，比如1型和2型均为同一Spa A。目前调查情况来看，猪丹毒杆菌疫苗的免疫原性主要与Spa的种类和含量有关，同时国内外主要猪丹毒杆菌血清型其表面保护性蛋白都是 Spa A（包括 1，2，5，8，9，12，15，16，17和N型），因此，使用血清1型和2型丹毒杆菌制备的疫苗对主要流行毒株均有很好的交叉保护性，并且当通过一定的技术手段使Spa A超量表达时，疫苗免疫产生的抗体水平会更高、免疫保护时间会更长，一些实验室也正在开发以Spa蛋白为主的亚单位疫苗或联苗。

从收集整理的数据来看，国内商品化的猪丹毒疫苗品种有4种，猪丹毒灭活、猪丹毒活苗、猪丹毒-猪肺疫-猪瘟三联活疫苗和猪丹毒-猪肺疫二联灭活疫苗，疫苗的使用大大降低了猪丹毒病的发生率，特别是三联活疫苗在一定时期给我国猪瘟-猪肺疫-猪丹毒的联合防控发挥了非常重要的作用。截止2020年，共有21家生产企业获得猪丹毒疫苗的生产批文，从2016-2020年批签发数据可以看出，三联活疫苗的使用量最大，其次为活疫苗单苗和灭活疫苗（图4）。然而，一些学者认为猪瘟-猪肺疫-猪丹毒三联疫苗，由于存在着3种不同病原成分，相比活疫苗单苗会存在更高的安全隐患特别是在母猪、个体弱、发病的猪免疫时可能会导致严重的副反应，其次隐性感染猪只接种弱毒疫苗时还有引起疾病暴发的风险。

图4 2016-2019年猪丹毒疫苗批签发统计（来源：中国兽药信息网）

毋庸置疑，疫苗的使用在猪丹毒的预防和控制中发挥了非常大的作用，但是也有部分国家，比如日本，人们发现在使用弱毒疫苗的地区慢性猪丹毒发生的比例明显开始增加。2017年，东京理工大学Yoshihiro等人的研究发现，在来自于免疫过Koganei弱毒疫苗猪场的155份慢性猪丹毒临床样本中，Koganei疫苗菌株的分离率高达65.2%，进一步证明了弱毒疫苗的使用可能会导致临床上慢性猪丹毒的发生。尽管国内类似的报道还比较少，但是考虑疫苗的安全性和副作用问题，以及猪场对猪丹毒防控的需求，可以预测未来猪丹毒灭活疫苗的使用量在我国会出现明显的增加。

3 结语

2018年以后，由于非洲猪瘟的影响，我国养猪业面临着空前的巨大挑战。然而，目前来说对于非洲猪瘟我们除了做好生物安全和疾病监测以外，很难有其他的办法。相比较而言，尽管猪丹毒对养猪生产影响相对小，但是我们却有成熟的疫苗和药物防控手段，此外，急性猪丹毒还容易与非洲猪瘟发病混淆，因此应该考虑在做好非洲猪瘟防控的前提下兼顾到猪丹毒的防控。抗生素和疫苗都可以用于猪丹毒的防控，需要注意两点：一是猪丹毒杆菌弱毒疫苗会受到抗生素的影响，同时还存在毒力返强以及引起慢性猪丹毒的发病风险，因此在疫苗免疫防控中应该首选灭活疫苗。二是抗生素一般治疗效果好，预防作用差，因此多用于急性发病时的治疗，而不是疾病预防，同时，研究也表明长期依赖药物使用可能导致耐药菌株出现以及食品安全和医疗用药风险。总而言之，疫苗应该作为猪丹毒病的主要防控手段，通常推荐的免疫程序为：种猪，每年免疫2~3次；肥猪，根据情况在发病高峰期来临前进行2次疫苗免疫，多数地区推荐在3月龄前完成免疫。暴发急性猪丹毒时建议使用大剂量的青霉素进行治疗，按照2万单位/kg体重，肌肉注射，同时对同群其他未发病的猪只给予预防用药，可以选择阿莫西林等进行饮水或拌料给药。注意用药时剂量要充分，还要保证足够的给药时间，通常在疫情恢复后仍然持续给药4~5 d，一方面，可以防止疾病的再次发生，另一方面，还可以减少康复猪只向环境的排毒影响。

猪丹毒病不仅可以引起母猪的流产和肥猪死亡，而且在发生疾病的地区还可能形成地方性流行，成为长期困扰养猪场的问题，加上近几年猪丹毒发病的趋势日益增加，因此，很有必要加大对猪丹毒病的防控力度。