食管鳞状上皮轻度不典型增生首次复查病变续存或进展的危险因素分析

王呈旭，柴宁莉

中国食管癌发病率和死亡率居高不下，而且中国食管癌在病理分型上绝大多数属于鳞癌，约占90%[1-2]。目前公认，食管癌的发展遵循一定的规律，即食管反复慢性炎症导致低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN),而后向高级别瘤变方向进展，最后发展为早期食管癌、进展期食管癌。虽然自世界卫生组织于2000年提出食管上皮内瘤变的概念至今已有二十余年，但是在我国，食管不典型增生(atypical hyperplasia，AH)这一表述目前仍然较为普遍。食管鳞状上皮轻度不典型增生(squamous epithelial mild atypical hyperplasia，SEMAH)属于LGIN，异型细胞侵及上皮下三分之一以内，是食管癌的癌前病变。在消化科门诊经常遇到食管SEMAH患者。如何为这些患者提供合理化的建议需要引起临床医师的重视。根据《中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见(2014年,北京) 》[3]，食管SEMAH患者每3年复查1次胃镜，但缺乏足够的相关数据支持。基于有限证据，2020年《中国食管鳞癌癌前状态及癌前病变诊治策略专家共识》[4]建议，食管LGIN病变直径≥1 cm或合并食管鳞癌高危因素者每1年进行1次内镜随访，其余患者每2年进行1次内镜随访。我们开展此项研究，旨在为食管SEMAH患者的管理提供进一步的循证医学支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究获解放军总医院医学伦理委员会批准，回顾性选取2001-2020年在解放军总医院第一医学中心消化内镜中心行胃镜检查的患者为研究对象。共100例符合研究条件的患者纳入研究，其中男65例，女35例。共104处病变(1例患者有3处病变，2例患者有2处病变)，其中男性69处，女性35处，平均年龄(58.49±13.67)岁，中位随访时间为106(35.25,191.25)d。

1.2 纳排标准

纳入标准：①胃镜下食管病变活检病理诊断为食管SEMAH(包括轻度不典型增生、轻度异型增生、轻度非典型增生，下同)者；②病理诊断中不包括食管中度及重度不典型增生以及癌变者；③首次诊断SEMAH，且此前未诊断食管肿瘤性病变者；④首次胃镜复查于解放军总医院第一医学中心进行者。排除标准：① 病变切除后病理诊断为SEMAH者；②复查前曾行介入性治疗(如射频消融、内镜下切除等)者；③复查时未取病理者。

1.3 分组标准

根据首次复查结果，将患者分为两组：消退组(原病变处取活检，病理为非肿瘤性病变)、未消退组(原病变处取活检，病理仍为SEMAH或更高级别肿瘤性病变)。

1.4 资料收集

调取收集初次诊断为食管SEMAH患者的以下资料：年龄、性别、病变位置、大小、形态、镜下表现、病变分型、碘染结果以及随访时间。①病变位置：结合食管“5×8 ”简易分段记忆法[5]及本研究实际，距门齿<24 cm为食管上段、≥24 cm且<32 cm为中段、≥32 cm为食管下段；②大小：根据病变最大径，分为3组<0.5 cm、(≥0.5，<1)cm、≥1 cm；③形态：根据镜下所见，分为类圆形、条形、不规则3组；④镜下表现：根据内镜报告描述，分为粗糙、糜烂、溃疡3组，若同时包括2或3种描述，以最重描述为准；⑤病变分型：参照消化道肿瘤巴黎分型[6]，隆起超过1.2 mm(活检钳单个钳片厚度)为0～Ⅰ型，凹陷超过0.5 mm为0～Ⅲ型，介于0～Ⅰ型与0～Ⅲ型之间为0～Ⅱ型，0～Ⅱ型进一步划为0～Ⅱa、0～Ⅱb和0～Ⅱc 3型；⑥碘染结果：根据卢戈氏液染色分级方法[7]，分为阴性、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级；⑦随访时间：为首次胃镜检查取病理确诊食管SEMAH日期与首次胃镜复查日期间隔天数(图1)。

图1 典型内镜图片 A:类圆形、粗糙、0～Ⅰ型病变，未碘染; B:不规则、糜烂、0～Ⅱa型病变，未碘染; C:不规则、粗糙、0～Ⅱb型病变，碘染Ⅱ级; D:类圆形、溃疡、0～Ⅱc型病变，未碘染; E:类圆形、溃疡、0～Ⅲ型病变，未碘染; F:条形、糜烂、0～Ⅱb型病变，未碘染

1.5 统计方法

2 结果

2.1 食管SEMAH首次复查病变消退率

食管SEMAH首次复查病变消退82处，未消退22处，消退率为78.85%(82/104)。消退组病变均消退为急慢性炎、上皮增生或基底细胞增生。未消退组中病变续存12处(54.5%)，进展10处(45.5%)(1处中度不典型增生，7处重度不典型增生，1处原位癌，1处中分化鳞癌)。

2.2 食管SEMAH首次复查未消退的单因素分析

消退组与未消退组年龄、性别、随访时间、病变位置、镜下表现、巴黎分型、碘染结果等差异无统计学意义(P值均>0.05)；消退组与未消退组的病变最大径及形态差异有统计学意义(P均<0.05),见表1。

表1 食管SEMAH首次复查未消退的单因素分析

2.3 食管SEMAH首次复查未消退的多因素Logistic分析

对单因素分析结果中P值<0.05的2个影响因素进行赋值(表2)，纳入多因素分析。结果显示，病变最大径是未消退的独立影响因素，病变最大径(≥0.5，< 1)cm者的未消退风险是最大径<0.5 cm者的11.622倍，病变最大径≥1 cm者的未消退风险是最大径<0.5 cm者的17.608倍，见表3。

表2 食管SEMAH首次复查未消退的多因素分析赋值

表3 食管SEMAH首次复查未消退的多因素Logistic回归分析

3 讨论

食管癌发生的确切机制复杂，目前公认是遗传与环境因素共同作用的结果，其中基因(如miR-124、P53、Ki-67等)的异常表达起着重要作用[8-9]。目前预防措施主要依赖于早期筛查、早期诊治。内镜下组织活检病理诊断是确诊肿瘤性病变的金标准，但病理诊断也有两个缺点，一是取材误差，二是样品处理过程中也存在失误的可能。研究表明，食管LGIN内镜下切除治疗术前术后病理符合率为38.6%～81.8%，不相符者大多数发生了病理升级[10-16]。因此，对新发现的食管轻度不典型增生，必须加强评估，注意随访。

本研究结果表明，食管SEMAH3个月左右首次复查消退率为78.85%。既往有研究表明，食管轻度不典型增生随访消退率为49.88%～81.97%，随访时间在3个月到9年不等[17-19]。此前，朱林林[20]等纳入201处食管LGIN，平均随访时间(10.3±12.1)个月，结果52.2%病变发生消退，但未单独指出研究中SEMAH病变的消退率。不同研究之间消退率不一致的原因可能与样本量大小、年龄、随访时间等诸多因素差异有关。

本研究中，两组病变的年龄、性别、随访天数等基线资料差异无统计学意义，说明两组病变总体具有可比性。研究表明,病变位置、镜下表现、巴黎分型、碘染结果等差异无统计学意义。关于病变位置，食管鳞癌常发生于中下段，由此推断中下段的SEMAH也许更易发生进展。但本研究结果与预期不一致，可能与样本量较小有关，尚需进一步研究证实。关于镜下表现，黏膜粗糙的原因可能是由于异型增生的细胞导致表面微结构发生变化，而糜烂、溃疡可能与胃食管反流病有关[21](炎性损伤的反应性修复导致短期内发生病理学异常)。此外，镜下表现也有一定的主观性，观察者之间的差异也不容忽视。因此镜下表现与病变复查不消退的确切关系尚需进一步研究加以证实。关于巴黎分型，本研究中消退组、未消退组均以0～Ⅱb型为主，占比分别为62.2%、72.7%。结果提示巴黎分型不是SEMAH复查不消退的危险因素，在预测SEMAH 3个月左右首次复查病变消退的可能性时，巴黎分型也许并不适用。内镜下卢戈氏液染色可以指示可疑病变，引导靶向活检[22-23]。碘染色后，食管SEMAH检出率为75%，而未染色时检出率仅为20%[24]。LGIN中73.3%染色为Ⅱ级或Ⅲ级[7]，但本研究中不乏Ⅰ级者。本研究结果显示两组间碘染分级差异无统计学意义，说明明碘染分级对于病变3个月首次复查消退与否无特殊预测意义。需要指出的是，碘染分级由观察者主观判定，而不同观察者判定结果之间可能存在一定差异。因此，该结果尚需谨慎对待。

单因素分析中，两组病变形态差异具有统计学意义，但是P值(0.019)较大，纳入多因素分析结果提示不具有统计学意义，说明病变形态不是3个月左右首次复查不消退的独立危险因素。Liu等[25]研究表明，较大的卢戈氏液未染色病变(>10 mm)是食管病变进展为重度不典型增生及更高级别病变的主要预测因素。该研究将病变大小作为给患者提供建议的考虑因素，而不仅仅是依靠病理结果。本研究得出与之类似结论。多因素分析表明，病变大小是复查不消退的独立危险因素。病变越大，复查不消退的风险越高。可能原因是，病变越小取活检时将病变完全钳除掉的可能性越大，复查时病变消退的概率自然就大；而病变越大，活检后病变残留的可能性就越大，复查时病变续存或进展的风险相对病变较小者自然就高。研究结果表明，最大径≥1 cm、(≥0.5，<1)cm者首次复查不消退的风险分别是病变<0.5 cm者的17.608、11.622倍，但是其95%可信限(1.288,104.878)、(1.960,158.222)均比较宽泛，尚需谨慎对待。

本研究主要有两个不足：首先这是一项回顾性研究。部分病变大小及所有碘染分级资料由后续审查内镜资料时加以补充，存在一定主观性及测量误差。其次是样本量较小。虽然纳入病例时间跨度为20年，但符合研究条件的患者仅有100病,许多患者未在我院随访复查，一部分患者复查时未取病理。虽然如此，本研究将食管SEMAH病变大小作为复查时病变未消退的影响因素进行分析，并得出病变≥0.5 cm是3个月左右首次复查未消退的独立危险因素。在为食管SEMAH患者提供建议时，可尝试将病变大小等因素考虑进去，而不能仅仅主要依靠病理结果。根据我们初步研究结果，对于食管SEMAH病变最大径≥0.5 cm者，也许3个月左右进行胃镜复查是必要的。如果患者合并食管癌家族史等高危因素，更应密切随访，以防漏诊食管早癌，必要时可积极进行内镜下治疗。