非痴呆2型糖尿病患者总体认知功能、执行功能与血糖控制水平相关性*

辜蕊 沈俊红 曹娜 赵晓玲 刘艳

(1.西南交通大学附属医院·成都市第三人民医院神经内科，四川 成都 610031；2.成都市金堂县第一人民医院内分泌科，四川 成都 610400)

糖尿病是老年人最常见的慢性疾病之一，到2040年预计全球有6.4亿糖尿病患者[1]。随着人口老龄化，日益增长的糖尿病和痴呆已经成为重大的公共卫生问题，尤其是发展中国家，流行病学调查显示有11%中国人患有糖尿病[2]，其中2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)高达95%[3]。糖尿病与认知功能障碍的发生密切相关[4-5]，其既是血管性痴呆的危险因素，也是非血管性痴呆的危险因素，包括阿尔茨海默病[5]。目前普遍认为慢性高血糖是认知功能损害的关键因素，在糖尿病早期即可发生。糖尿病相关认知功能损害往往涉及多个认知功能领域[6]，其中执行功能对糖尿病患者的自我管理及血糖控制尤为重要。糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)是评价糖尿病患者血糖控制情况的金标准，在糖尿病管理中有重要价值[7]，虽然目前多数糖尿病指南推荐普通2型糖尿病患者糖化血红蛋白目标值<7.0%，但不同国家及不同学会仍有争议，如美国医师协会(the American College of Physicians，ACP)推荐控制目标则较为宽松，建议控制在7.0%～8.0%。本文就非痴呆的2型糖尿病患者的总体认知功能及执行功能进行研究，探讨血糖控制水平与认知功能、执行功能相关性，从认知角度探讨2型糖尿病患者最佳血糖水平，旨在为减少2型糖尿病患者认知功能障碍的发生提供证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年7月～2019年7月于成都市第三人民医院神经内科门诊及住院部就诊的309例2型糖尿病患者为T2DM组，同时收集同期132例无糖尿病人群为对照组。纳入标准：①2型糖尿病诊断需符合《中国2型糖尿病防治指南2017年版》2型糖尿病诊断标准[8]。②年龄≥40岁。排除标准：①合并痴呆者，诊断符合2018中国痴呆与认知障碍诊治指南[9]。②精神发育迟滞和患有严重精神异常疾病。③严重视力、听力、语言障碍等无法交流及配合检测者。④严重心、肝、肾功能不全、意识障碍、重症感染及恶性肿瘤。⑤合并焦虑(汉密尔顿焦虑量表评分>7分)或抑郁(汉密尔顿抑郁量表评分>7分)。根据糖化血红蛋白水平将T2DM组分为3个亚组：HbA1C<7%组、7%≤HbA1C<8%组、HbA1C≥8%组。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集所有纳入对象的年龄、性别、受教育年限、吸烟史、高血压病史、血胆固醇(TC)、血甘油三酯(TG)、血高密度脂蛋白(HDL-C)、血低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)，并由经过神经心理测试培训合格的专业人员对所有对象进行简易精神状态评价量表(MMSE)、长沙版蒙特利尔认知量表(MOCA)、形状连线测验(Shape trails test，STT)、华山版Stroop色词测验(Stroop Color and Word Test，SCWT)测试，测试人员不知道被测试组的诊断及分组。STT分两步：第一步STT-A要求将卡片上的数字按顺序连接；第二部STT-B的数字包含两种图形，要求按顺序连接数字，并且方形和圆形间隔排列。分别记录两步耗时，STT耗时时差=B耗时-A耗时(s)。Stroop色词测验分3步：第一步SCWT-A由4个字(黄、红、绿、蓝)组成共50个，要求尽量快而正确读出；第二部SCWT-B，由黄、红、绿、蓝4种颜色的圆点组成，要求尽量快而正确的读出颜色；第三部分SCWT-C，上述4种颜色的字用不同颜色印刷，要求读出颜色的名称而不是文字意义。分别记录每一步耗时、正确数，耗时干扰=C耗时-B耗时(s)，正确数干扰=C正确数-B正确数。

1.2.2 统计指标 分别比较T2DM和对照组之间MMSE、MOCA、STT-A耗时时间、STT-B耗时时间、STT耗时时差、SCWT-A耗时及正确数，SCWT-B耗时及正确数，SCWT-C耗时及正确数、耗时干扰、正确数干扰的差异。再比较3个亚组与对照组之间MMSE、MOCA、STT-A耗时、STT-B耗时、STT耗时时差、SCWT-A耗时及正确数，SCWT-B耗时及正确数，SCWT-C耗时及正确数、耗时干扰、正确数干扰的差异，并对有统计学意义的指标进行两两比较。

1.3 统计学分析 应用SPSS 23.0软件进行统计学分析，性别、吸烟、高血压病史等计数资料用(%)表示，采用χ2检验。年龄、受教育年限、TC、TG、HDL-C、LDL-C、MMSE、MOCA、STT-A耗时、STT-B耗时、STT耗时时差、SCWT-A耗时及正确数，SCWT-B耗时及正确数，SCWT-C耗时及正确数、耗时干扰、正确数干扰不符合正态分布，用中位数(四分位区间)[M(P25，P75)]表示。两组比较采用Mann-WhitneyU检验，多组比较采用Kruskal-WallisH检验，对有统计学意义的指标采用Bonferroni矫正法进行事后两两比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM组与对照组一般资料比较 T2DM组与对照组在年龄、性别、受教育年限、吸烟、高血压病、TC、TG、HDL-C、LDL-C差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 糖尿病组与对照组一般资料比较[n(×10-2)，M(P25，P75)]Table 1 Comparison of general clinical data between T2DM group and control group

2.2 T2DM组与对照组总体认知功能、执行功能比较 T2DM组MOCA分值低于对照组，STT-A耗时、STT-B耗时、STT耗时差值、SCWT-A耗时、SCWT-B耗时、SCWT-C耗时大于对照组，SCWT-C正确数低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 糖尿病组与对照组认知功能、执行功能比较[M(P25，P75)]Table 2 Comparison on global cognitive function and executive function between T2DM group and control group

2.3 HbA1c与总体认知功能、执行功能相关性 4组之间MOCA、STT-B耗时、STT耗时差值、SCWT-B耗时、SCWT-C耗时、SCWT-C正确数比较差异有统计学意义(P<0.05)。两两比较发现，HbA1c<7%时总体认知功能和执行功能与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。HbA1c≥7%的两组MOCA及部分执行功能指标低于对照组，HbA1c≥8%时，有更多的执行功能指标低于对照组和HbA1c<7%组(P<0.05)，见表3。

表3 不同糖化血红蛋白水平与对照组认知及执行功能比较[M(P25，P75)]Table 3 Comparison on global cognitive function and executive function between 3 subgroups and control group

3 讨论

糖尿病和认知功能障碍的发病率都是随年龄增加而增长，糖尿病患者认知功能下降的速度是正常年龄的2倍[10]。糖尿病患者认知障碍发生率是非糖尿病患者的1.5倍，发生痴呆的概率增加到了1.6倍[11]。研究[12]证实糖尿病认知功能障碍患者海马体积明显减小，其机制可能与糖尿病与脑血管损伤和神经退行性改变的风险升高有关[13]，包括胰岛素信号传导障碍、自主神经功能紊乱、神经炎症通路异常、晚期糖基化终末产物沉积、线粒体代谢紊乱、沉默信息调节因子-过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(SIRT-PGC-1α)轴和Tau信号传递缺陷等[14]。糖尿病认知功能与血糖控制水平有关[15-18]，且糖尿病对认知的影响涉及总体认知、语言、执行、记忆、视觉空间等多个领域[19]。执行功能指人独立完成计划的控制某一特定行为所具备的一组技能，包括计划、判断、决策、不适当反应的抑制、启动和控制有目的的行为、反应转移、动作行为的序列分析、问题解决等心智操作，是比较复杂的认知活动过程[20]。糖尿病与执行功能损伤密切相关，且往往早期既有表现[21]。糖尿病患者口服降糖药、注射胰岛素、监测血糖、膳食管理往往需要高水平的认知功能和自我管理技能，改善认知功能有利于患者自我管理及更好地控制血糖而形成良性循环，延迟糖尿病并发症的发生[22]。

目前最常用于总体认知功能评估的工具是MMSE和MOCA。对于尚未到达痴呆标准的轻度认知功能障碍(Mild cognitive impairment，MCI)建议MMSE和MOCA筛查[23]。一项涉及1848例参与者的中国农村的横断面调查显示，2型糖尿病者MMSE和MOCA评分低于正常对照[24]。一项关于总体认知功能评估量表在2型糖尿病患者应用的系统评价显示，2型糖尿病患者评分更低，且MOCA比广泛应用的MMSE更适合筛查2型糖尿病的早期认知功能损害[25]。本研究结果也显示MMSE评分在非痴呆T2DM与对照组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)，而两组之间MOCA评分比较差异有统计学意义(P<0.05)，与上述研究结论一致。

评估更深入的认知领域需要更细化的量表。连线测试(Trail-making Test，TMT)和Stroop色词广泛用于执行功能检测。研究[19]表明2型糖尿病患者TMT-B及Stroop干扰较对照更差。STT是由香港中文大学的Agnes Chan开发的，与TMT有相似效应。STT-B部分包括在正方形和圆形之间切换，涉及更多的视觉干扰和更长的路径长度。因此，STT-B能更好地反映执行功能和记忆[26]。本研究结果也显示T2DM组STT-B及STT耗时时差较对照组延长(P<0.05)。Stroop色词是美国心理学家John Riddly Stroop针对人类对颜色的命名比文字命名迟钝，并且相互之间存在干扰这一现象发表了关于经典色字测试的文章，初步揭示了大脑的干扰效应。Stroop测试被认为是反应认知调控或干扰控制效应最有效、最直接的测试工具。卡片C和卡片B的耗时及正确数差异即反应大脑加工过程中的干扰，耗时干扰、正确数干扰越大，干扰抑制效能越低，是经典的反应执行功能的测试，用于早期筛查MCI患者[27]。本研究发现T2DM组SCWT-A耗时、SCWT-B耗时、SCWT-C耗时、SCWT-C正确数与对照组有差异，但并未提示Stroop干扰有差异，其可能原因是样本量受限。

糖尿病认知功能下降与糖尿病病程及血糖控制不佳相关[28]。糖尿病患者的糖化血红蛋白与认知功能及执行功能成负相关[24，28]。为了探讨随时间推移血糖控制水平是否影响认知功能，ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)研究纳入3000例2型糖尿病参与者，随机分为强化降糖组(HbA1c<6%)和标准降糖组(HbA1c 7%～7.9%)，随访40个月结果显示虽然强化降糖组脑容量优于标准降糖组，但认知功能包括Stroop测试的执行功能及心血管事件无差异，但是死亡率强化降糖组更高[29]。美国糖尿病协会不推荐2型糖尿病患者强化降糖[30]。本研究发现，糖化血红蛋白与总体认知功能、执行功能相关，随着HbA1c的增高，异常的认知功能指标增加。但本研究样本量有限，结论可能存在偏移，期待今后有更多大样本的关于糖尿病与认知及执行功能的研究。

4 结论

本研究结果显示非痴呆的2型糖尿病患者即有总体认知功能、执行功能下降，且其下降水平与血糖控制水平相关，故从认知功能角度，仍建议2型糖尿病患者糖化血红应控制在6%～7%，延缓其认知功能恶化。

本研究无利益冲突。