基于交互式网页计算器的重症监护病房28天内输血的预测模型建立与验证

盛 松，高洪阳，张艳虹，黄 烨，王 幸

输血是重症监护病房(ICU)危重症患者的一项重要救治手段，据统计ICU中超过三分之一的患者需要通过输血维持7 g/dL的血红蛋白(HGB)目标浓度[1-3]，当ICU住院时间超过1周时患者输血比例超过70%[4]。虽然目前输血策略逐渐由经验型转为限制型、精准型，但血液供不应求的矛盾仍很突出，目前尚无血液替代品能有效缓解供需矛盾，偏季节性或偏型性血液紧缺时有发生。此外，贫血和输血通常与ICU危重症患者临床不良结局相关。既往文献[4-5]表明，输血治疗可能增加脓毒症患者二次感染、ICU住院时长、器官功能障碍程度和28 d病死率。因此，建立ICU危重症患者的输血预测模型和预警系统具有重要临床价值，有利于科学合理统筹利用血资源，预防贫血和减少非必要输血，切实提升诊疗水平和改善危重症患者预后。

1 资料与方法

1.1研究人群与纳排标准 本研究是一项基于前瞻性队列研究的二次分析，数据来自DATADRYAD数据库(https://datadryad.org)。根据网站协议我们引用数据包Imaeda, Taro (2019), Data from: Decreased total iron binding capacity upon intensive care unit admission predicts red blood cell transfusion in critically ill patients, https://doi.org10.5061dryad. rv6088k[6]。原始研究中前瞻性连续收集了2016年1月至2017年9月在日本千叶大学附属医院外科/内科ICU收治的2101例患者。研究纳入标准为年龄≥20岁，序贯器官衰竭评分(SOFA)[7]≥2分且预期ICU住院时长≥48 h。研究排除标准为住院期间出血，术后或创伤患者，既往恶性肿瘤史，接受体外膜氧合、长期血液透析或化疗，原始研究中最终纳入175例患者。本研究进一步排除了基线数据缺失的54例患者，最终纳入121例患者。原始研究伦理由千叶大学研究生院伦理审查委员会批准，由于数据均是匿名分析的，因此本研究无需患者再次知情同意[8-9]。

1.2研究数据 原始研究中收集了性别、年龄、体重指数(BMI)、ICU入院途径(病房/急诊室)、是否为脓毒症(诊断标准为Sepsis-3)[7]和入院时SOFA评分等人口学和临床资料，同时收集了ICU入院日采集的12项贫血相关生化指标，包括血红蛋白(HGB)、白蛋白(ALB)、白细胞介素-6(IL-6)、总铁结合力(TIBC)、转铁蛋白(TRF)、铁蛋白(Ft)、血肌酐(sCr)、促红细胞生成素(EPO)、血清铁(Fe)、转铁蛋白饱和度(TS)、叶酸(FA)和维生素B12(VB12)，此外，Taro等[6]还收集了ICU住院期间的输血前累积采血量。本研究的终点是进入ICU的28 d内是否输血，输血均为红细胞成分输血，输血标准是维持HGB>7 g/dL[3]，关于血液采集、标本保存和实验室测量在原文中有详细规定和描述[6]。

1.3数据分析

研究数据按4∶1比例随机拆分为建模组和验证组，由于样本量较小，因此本研究采用Lasso回归在建模组筛选变量[10]。Lasso回归使用的是10折交叉验证法选取最佳的lambda值，选取标准为10次交叉验证得到的错误均值在最小值1个标准差范围内对应的最大lambda值(lambda.1se)。在建模前对Lasso回归筛选到的变量再进行共线性筛查，剔除方差膨胀系数(VIF)>10的变量。应用Logistic回归建模，计算每个变量的回归系数、比值比(OR)和95%置信区间(CI)。R shiny包是一个构建数据可视化的开源软件包，本研究基于R shiny建立交互式图表和应用程序网页框架将输血预测工具动态可视化并自动计算结果[11-12]。

在建模组和验证组中分别对模型的性能进行评价，包括校准度评价、区分度评价和有效性评价。模型校准度评价采用hosmer-lemeshow(H-L)检验，H-L检验P>0.05表明模型预测值和实际观测值拟合较好，模型校准度良好[13]；模型区分度评价采用受试者工作特性曲线下面积(AUC)，一般认为AUC在0.70～0.80区分度中等，AUC>0.80区分度较高[14]；模型有效性评价采用决策曲线法(DCA)[15]。

2 结果

2.1基线资料比较 本研究共纳入患者121例，其中43.8%的患者在28 d内接受了输血治疗。输血组和非输血组年龄、性别、BMI、sCr、EPO、Fe、TS、FA、VB12差异无统计学意义(P>0.05)。输血组HGB、ALB、TIBC、TRF显著低于非输血组(P<0.05)，SOFA评分、IL-6、Ft、累积采血量、病房收住ICU比例和脓毒症比例明显高于非输血组(P<0.05)。见表1。

表1 输血组和非输血组基线特征比较

2.2Logistic回归分析和模型构建 121例数据按4∶1的比例随机拆分成建模组和验证组，其中建模组94例，验证组27例。建模组中通过Lasso回归10折交叉验证法选取的最佳lambda=-2.3774(log lambda=0.0928)，此时筛选得到的变量为SOFA评分、TIBC、TRF和累积采血量(见图1)，再经共线性筛查(VIF>10)剔除TIBC后在建模组中筛选出3个重要预测因子建立简化Logistic模型(见表2)，模型赤池信息准则(AIC)=75.055，Logit(Y)=-1.54480+0.21694×SOFA-0.02274×TRF (mg/dL)+70.00707×累积采血量(mL)。本研究基于R shiny建立了交互式网页计算器，通过直接访问网页https://shengsong.shinyapps.io/BLOOD_TRANSFUSION并输入临床特征可计算患者的28 d内输血概率和95%CI。例如ICU中某患者SOFA为10分，TRF为151 mg/dL，累积采血量为367 mL，点击“predict”可以自动计算28 d输血概率为0.447，95%CI0.304～0.600。见图1。

表2 ICU危重症患者28 d内输血预测模型回归分析结果

图2 基于R shiny的网页交互式计算器应用示例

2.3模型性能评价

2.3.1 模型校准度评价 建模组H-L检验χ2=16.678，P=0.054>0.05；验证组H-L检验χ2=16.181，P=0.063>0.05，说明建模组和验证组实际值和拟合值相近，模型校准能力尚可。

2.3.2 模型区分度评价 受试者操作特征(ROC)曲线分析显示，建模组AUC=0.920>0.80，95%CI0.862～0.977，敏感度0.909，特异度0.860；验证组AUC=0.944>0.80，95%CI0.865～1.000，敏感度1.000，特异度0.833，建模组和验证组模型整体区分度较高。见图3。

2.3.3 模型有效性评价 DCA表明建模组患者28 d输血概率在0～95%范围内，验证组患者28 d输血概率在0～85%范围内，模型应用准确性和净获益最高，超出该范围模型准确性有限，净获益明显下降。见图4。

注：图A为10折交叉验证法选取最佳lambda；图B为基于最佳lambda筛选变量图1 基于Lasso回归筛选28 d内输血预测模型建模变量

注：图A为建模组ROC曲线；图B为验证组ROC曲线图3 28 d内输血预测模型建模组和验证组ROC曲线

注：图A为建模组DCA曲线；图B为验证组DCA曲线图4 28 d内输血预测模型建模组和验证组DCA曲线

3 讨论

ICU中有相当比例的患者需要通过输血维持7 g/dL的HGB目标浓度，目前输血是唯一能够快速纠正贫血的有效治疗措施，然而在临床实践中ICU不同患者接受输血的几率和临床预后存在较大差异，因此建立ICU危重症患者的输血预测模型对合理使用血资源及判断预后具有重要临床意义。

既往ICU患者输血的临床研究皆为独立危险因素研究[16-18]，因此不能直接用于输血相关预测与预后判断。目前尚缺乏针对ICU患者输血的临床预测模型用于指导临床实践，因此，本研究首次建立了ICU危重症患者28 d内输血预测模型和交互式网页计算器，为个性化预测输血概率和预后转归等提供了依据。通过对十余种贫血相关因素进行筛选，模型最终纳入SOFA评分、TRF和累积采血量3个变量。既往研究[17]证实，ICU入院时SOFA评分与患者输血量相关(P<0.006)，SOFA评分≥10分将显著增加输血前HGB≥7 g/dL的ICU患者输血率(OR=1.18，95%CI1.02～1.37)[18]。

铁代谢与贫血密切相关，正常的铁代谢对有效的HGB合成至关重要，并且在贫血前铁代谢就已发生改变[19]。一项60例患者的病例对照研究显示，ICU中与非贫血患者相比，炎症性贫血患者的Fe、TRF和TS下降，Ft和铁调素水平升高，且组间铁代谢差异不受急性生理学与慢性健康状况评估系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分影响[20]。在本研究中铁代谢改变与之类似，相比较非输血组，在输血组中TRF、TIBC下降，而Ft升高，最终通过Lasso回归和VIF筛选后将TRF纳入模型中。

正常情况下，人体5 L的血容量中每天更新1%的红细胞即50 mL血，若每天失血量>50 mL可能会导致贫血。ICU患者因为病情危重需要频繁抽血监测，欧洲一项多中心前瞻性研究[4]显示，在ICU患者24 h内每次采血量(10.3±6.6)mL，采血总量为(41.1±39.7)mL，采血频率和采血总量与SOFA评分呈正相关(r=0.34，r=0.28)。同时危重症患者可能同时存在其他多种导致贫血的因素(如营养性贫血、炎性贫血、消耗性贫血等)，因此极易导致医源性贫血和输血[21]。Chant等[22]对加拿大一所三级医院3年中155例ICU长期住院患者进行研究发现，当住院 21 d后采血量每增加1 mL，输血率就会增加22%。在本研究中输血组SOFA评分、脓毒症比例更高，病情较更为严重，累积抽血量显著增加，因此累积抽血量也是本研究模型纳入的变量之一。

相比较既往临床预测模型研究，本研究具有以下优势：首先本研究基于R shiny开发了网页交互式计算器替代传统的列线图，可以自动计算结果，因此临床应用极为快捷和便利。其次，传统筛选变量建模时多采用单因素回归P值和逐步回归法，对于单因素回归P值法，目前P值范围在0.05～0.20并无统一标准，可能因此遗漏重要变量或纳入非核心变量；逐步回归法则是按一定顺序添加或删除变量，可能会因为纳入变量的顺序不同而导致筛选出不同的变量组合结果，同时也可能会导致模型高方差和过拟合。因此本研究采用Lasso回归(glmnet包)，通过构造一个惩罚函数对所有独立变量进行处理，而不是逐步处理，从而使建模稳定性大大增加[23-24]。本研究Lasso回归中还选择了lambda.1se作为最佳lambda(传统选择为lambda.min)，理论上可以更好地解决模型过拟合问题[25]。必须承认本研究存在一定局限性。首先，本研究的模型预测数据来源于日本的单中心小样本数据，虽然内部验证和模型性能评价良好，但是能否外推到其他人群尚未可知，仍需要进一步的多中心外部验证；其次，在原始研究中排除了出血、血液透析等患者，可能导致模型通用性受限。

本研究建立的预测模型可以优化ICU危重症患者输血策略，并且具有良好的预测性能。