刘健运用中医药治疗白塞病的用药规律分析

文建庭，刘健，忻凌，万磊，方妍妍，王馨，王杰，孙艳秋

安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

白塞病（Behcet’s disease，BD）是一种慢性炎症性疾病，具有复发性、多系统性的特点，发病本质为血管炎，以复发性葡萄膜炎、口腔溃疡、口腔生殖器溃疡和典型的皮肤病变为特征，可伴有关节炎、多发性血管阻塞及皮肤、消化道、神经系统损害[1-2]。《金匮要略·百合病狐惑阴阳毒篇》：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐”。“蚀于喉”、“蚀于阴”、“目赤如鸠眼”与口-眼-生殖器溃疡的临床表现相对应。历代医家从多方面认识该病的病因病机，张仲景认为狐惑病是“湿热虫毒”所致，医家孙思邈在《千金要方》中指出“温毒邪气”是本病的病因。刘健教授为安徽省江淮名医、省名中医，从事中医药防治风湿病三十余年，具有丰富的理论和临床经验。刘健教授认为脾虚湿盛、湿热蕴结、脉络瘀阻是该病发病基础，从此观点出发以中医药治疗BD取得良好疗效。

资料与方法

1 研究对象

收集安徽中医药大学第一附属医院（2012年6月至2020年5月）刘健教授诊治的BD住院患者，共156例，处方453张，整理BD患者一般信息，包括住院号、年龄、性别、住院时间等。其中男性52例（33.33%），女104例（66.67%），平 均 年 龄（35.68±12.72）岁。。

2 诊断标准

参照2014年国际BD研究小组制定的国际诊断标准 （ICBD标准） ，共有6个诊断项目，即口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤损害、眼部病变、血管病变及针刺试验，其中生殖器溃疡和眼部病变每项计2分，其他4项每项计1分，总分≥3分者可诊断和 （或） 归类为白塞病[3]。

3 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄在18-70岁之间；②患者知情同意。排除标准：①合并其他自身免疫性疾病等严重原发性疾病；②精神病患者；③近3月内使用免疫抑制剂患者。

4 数据处理

根据《中国药典》和《中药材》[4-5]建立了中草药知识库，对方剂中的药材进行识别，并按照内容结构进行统一，提取中药处方信息，去除重复值，建立中医药治疗BD的数据库。信息收集过程有两名研究人员复核。

5 复杂网络分析

复杂网络分析用于基于节点和边的网络模型分析真实世界中复杂系统的相互作用规律。我们将治疗BD的中药作为节点，将两种草药之间的连接作为边缘，使用 Liquorice和多尺度骨干算法将中药治疗BD的数据合理化为药物节点和边缘网络[6]。

6 聚类分析

在聚类分析中，每一种药草被视为一个簇，基于对象之间的相似性度量将N个簇组合成一个新的类，欧几里得度量用于计算草药之间的相似度，从而寻找出刘健教授治疗BD的临床组方用药规律。其计算公式如下[7]：

7 关联规则分析

Apriori算法是一种关联规则的频繁项集算法，每种中药都被作为一个变量。我们设置最小支持度设置为50%，最小置信度设置为80%，通过关联规则分析，找出中药治疗BD关联度较大的药对，即刘健教授治疗BD常用药物配伍。其计算公式如下[8]:

关联规则具有LHS→RHS这样的形式，其中LHS和RHS是项目集，每当LHS集发生时，都可能发生RHS集。在关联规则挖掘中，两个参数（支持度和置信度）是必不可少的。支撑有Support（A→B）=P（A∪B）形式，揭示了A和B同时发生的概率。置信度有Confidence（A→B）=P（B|A）这样的形式，它揭示了在A前提下B的条件概率。

8 随机行走分析

将纳入的156例BD患者，按照是否应用我院特色制剂分为中药组和中药+特色制剂组，观察2组与BD患者实验室指标的改善是否存在长程关联，特色制剂包括新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊、芙蓉膏等。随机行走模型是将每个患者的单次治疗效果当作一个点，当患者的规模达到一定程度，便形成一条随机行走路线，即成为长程关联，可用于判断患者整体疗效的改善情况。其计算公式如下[9]：

结 果

1 药性、药味及归经频数分析

基于中药性味归经理论进行统计， 根据出现频率，以寒性药（123次，78.85%）和凉性药（89次，57.05%）较高；根据使用频率，以苦味药（179次，31.18%）和甘味药（156次， 27.18%）使用较为频繁（表1）；对于药物归经，以归属于脾胃肺经药物为主，其次是肝、大肠、肾经（见表2）。

表1 药物性味频数分类统计

表2 药物归经频数分析统计表

2 复杂网络分析

根据复杂网络图分析，刘健教授治疗BD的核心药物主要是薏苡仁、陈皮、蒲公英、白花蛇舌草、连翘、车前草、泽泻、桃仁、红花、知母、黄柏等24味中药。如图1所示。

图1 24味中药复杂网络图

3 药物频数分析

出现频率最高的24味中药可归纳为健脾化湿药：薏苡仁、陈皮、山药、茯苓、白术、车前草、泽泻；清热解毒药：蒲公英、白花蛇舌草、紫花地丁、连翘、甘草；活血化瘀药：桃仁、红花、川芎、丹参；养阴清热药：知母、黄柏、淡竹叶、黄芩、赤芍、玄参、生地黄、丹皮（表3）。

表3 用药频次前24味中药性味归经

4 聚类分析

选取使用频数前24味中药进行系统聚类分析，聚类结果见表4，聚类情况如图2所示。

图2 24味中药聚类分析图

表4 24味中药聚类分析结果

5 关联规则分析

关联规则结果得出，药物与药物间的关联度较高为：蒲公英＆白花蛇舌草（支持度77.62%，置信度98.78%）、桃仁＆红花（支持度65.70%，置信度96.32%）、薏苡仁＆山药（支持度56.62%，置信度95.12%）；药物与实验室指标之间的关联度较高的为：蒲公英＆ESR（支持度48.79%，置信度88.38%）、白花蛇舌草＆CRP（支持度46.89%，置信度80.73%）、山药＆IGG（支持度40.20%，置信度78.62%）。

6 随机行走分析

随机行走结果显示，与中药组相比，中药+特色制剂组BD患者在评价ESR指标时，行走步数为156次，行走正向增长率为0.208；中药+特色制剂组BD患者在评价CRP指标时，行走步数为156次，行走正向增长率为0.228。说明中药、中药联合特色制剂均与BD患者ESR、CRP的改善之间存在长程关联，即用药时间越长，指标改善越明显，中药联合特色制剂明显优于中药组。见表7、图3。

图3 两组BD患者ESR、CRP随机行走模型评价。A：ESR；B：CRP

表5 药物与药物间的关联规则分析

表6 药物与免疫炎症指标间的关联规则分析

讨 论

BD的属中医“狐惑病”范畴，《金匮要略论注》曰：“狐惑虫也，虫非狐惑，而因病以名之，欲人因名思义也。大抵皆湿热毒所为之病……”。中医以整体观治疗BD具有独特的优势，主要体现在缓解病情、降低复发率、减轻激素不良反应等方面[10]。通过临床实践，刘健教授认为BD的发病与湿邪密切相关，平素脾胃虚弱，先天不足，或病后脾胃功能虚弱，运化水湿无力，导致津液停聚。加上湿为阴邪，重浊粘滞，侵入人体则易深入脏腑，隐匿经隧，循经上蚀下注，侵入血管，形成本病；另外，湿邪亦郁而化热，湿热之邪易与毒瘀互结，阻滞经脉，加之患者长期服用激素类药物，易产生阴虚燥热之状，若上扰则口舌糜烂生疮，双目红赤，湿性趋下，若下注则阴部溃烂，多脏器受累，以成此证[11]。

刘健教授在治疗BD时强调整体观念，以健脾化湿治本为主，配合清热解毒、活血化瘀及养阴清热的药物以治其标，标本兼治，则湿去邪散。收集刘健教授治疗BD的453张处方，通过复杂网络图分析其核心用药可以发现，出现频率最高的24味中药为薏苡仁、陈皮、山药为蒲公英、白花蛇舌草、桃仁、红花、川芎、知母、黄柏、黄芩等，这些核心药物均是针对BD脾虚湿盛、湿热蕴结、脉络瘀阻的病机，以及激素类药物产生的不良反应来组方谴药。对核心药物的性味及归经进行分析发现，刘健教授中医药治疗BD以寒性和凉性药物为主，甘苦同调，大多归脾、胃、肺经。中医理论认为，甘味“能补、能和、能缓”，具有滋养补虚、调和药性及缓急止痛的作用；苦味“能泻、能燥、能坚”，具有清热解毒、燥湿的作用。聚类分析也是将上述24味药物聚在一起，分为三类，桃仁、红花、山药、等聚为I类，茯苓、甘草、黄芩、泽泻、等聚为II类，丹皮、玄参、生地黄等聚为III类。

关联规则结果显示，刘健教授治疗BD的10组药物中，清热解毒类蒲公英＆白花蛇舌草的支持度（77.62%）、置信度（98.78%）最高，活血化瘀药类桃仁＆红花的支持度（77.62%）、置信度（98.78%）最高，健脾化湿类薏苡仁＆支持度（77.62%）、置信度（98.78%）最高。另外，健脾化湿药、清热解毒药、清上中下焦热药、活血化瘀药均是相互具有高度相关性。在药物与指标间的关联中，蒲公英＆ESR、白花蛇舌草＆CRP、山药＆IGG的支持度和关联度较高。BD是一种小、大血管的系统性自身免疫性血管炎，而蒲公英具有重要的清热解毒、消肿散结、利湿通淋等作用，《本草纲目》记载其：“治疗感染性疾病”，现代临床研究和药理研究表明蒲公英发挥抗炎、免疫调节、抗病毒和保肝利胆等作用[12]。薏苡药理作用广泛，具有抗肿瘤、抗炎镇痛、提高免疫力、调节血糖血脂等作用[13]。桃仁、红花发挥改善微循环、血液流变学、调节免疫等现代药理机制，是治疗本病不可或缺的的环节[14]。将BD患者按照是否应用我院特色制剂分为中药组和中药+特色制剂组，随机行走结果表明，中药治疗与ESR、CRP的改善之间存在长程关联，而中药+特色制剂对ESR、CRP的改善优于中药组。

综上，我们利用现代信息技术对临床大样本BD患者用药情况、免疫炎症指标进行数据挖掘研究，总结出刘健教授治疗BD以健脾化湿药为主，配合清热解毒、活血化瘀药、养阴清热药，临床疗效显著，中药治疗与BD患者免疫炎症指标的改善之间存在长程关联，中药联合特色制剂对免疫炎症指的改善优于中药组，其作用机制值得进一步探究。