麻黄碱类药物电化学检测研究进展

黄 菲 周 慧 毛云飞 沈 明 金党琴 钱 琛

(1.扬州工业职业技术学院 江苏 扬州：225127；2.扬州大学 江苏 扬州：225002)

麻黄碱类药物是一类拟交感神经药，能够激动α和β肾上腺素受体，临床上主要用于治疗支气管哮喘以及缓解感冒引起的鼻部不适[1]。同时，此类药物具有较强的中枢兴奋作用，可以通过简单的分离提取或化学反应来合成冰毒，属于严格管控的兴奋剂和易制毒化学品[2-3]。基于这种特殊属性，如何对其有效检测一直都是研究热点。长期以来，光谱法、色谱法、电泳法等传统分析手段广泛用于麻黄碱类药物的测定，成效显著[4]。与上述方式相比，电化学方法更为简单、快速、灵敏，完全可以在该领域发挥重要作用。有鉴于此，本文简述最近15年来麻黄碱类药物电化学检测研究所取得的主要进展，总结领域所展现的特点，指出未来可能的发展方向，以期能为我国的制药、体育及禁毒等行业提供有益的参考。

1 研究进展概述

基于不同的分子结构和药理作用，目前临床上使用的麻黄碱类药物主要有四种，分别是：麻黄碱(Ephedrine，EPD)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine，PEPD)、去甲麻黄碱(Norephedrine，NEPD)和甲基麻黄碱(Methylephedrine，MEPD)，故本文围绕上述药物展开讨论[1]。

1.1 麻黄碱

1.2 伪麻黄碱

Giahi等制备了一种以PEPD-磷钨酸盐离子对配合物为电活性物质的PVC膜电极，其对PEPD电位呈现能斯特响应。测定时，浓度线性范围为1.0×10-5～1.0×10-1M，跨越4个数量级，可用于药样和糖浆样分析[17]。Ganjali等制备了一种以PEPD-四苯硼酸盐离子对配合物为电活性物质的PVC膜电极，借助理论计算得到配合物的结合能及分子前线轨道能量。通过测定PEPD电位实现定量分析。浓度线性范围同样为1.0×10-5～1.0×10-1M，跨越4个数量级，检测限为9.0×10-6M。电极响应时间不超过20 s，使用寿命达6周，可用于药样和人体尿样分析[18]。Moustafa等合成了一种β-环糊精修饰的Fe3O4磁性纳米颗粒，并以其和PEPD形成的离子对为电活性物质制备了一种电位型PVC膜电极，借助环糊精进行主客体分子识别。测定PEPD时，浓度线性范围为1×10-8M～1×10-2M，跨越6个数量级，检测限为4×10-9M。电极响应时间为5～10 s，使用寿命达40天，可用于药样和人体血浆样分析[19]。Ortiz等制备了一种“MWCNTs+离子液体”复合物修饰玻碳电极，两者之间的协同作用显著增强电极的导电性能，扩大表面积，能够催化PEPD的电化学氧化，大幅提高峰电流。药物分子在电极上发生不可逆氧化，过程受扩散控制。采用示差脉冲伏安法(DPV)进行测定，检测限为32.4 μg/mL，可用于药样分析，所得结果的准确性堪比传统的高效液相色谱法(HPLC)[20]。Hameed等以Ni-Co合金为核，Pt为壳，通过辅助微波辐射法合成了一种核壳型纳米结构，并与C形成纳米复合物，借助XRD和透射电镜(TEM)进行表征。复合物修饰电极具有很高的电催化活性，采用DPV可灵敏检测PEPD，有望用于临床药物分析[21]。

1.3 去甲麻黄碱、甲基麻黄碱

Ganjali等制备了一种以NEPD-四苯基硼酸盐离子对配合物为电活性物质的PVC膜电极，借助理论计算得到配合物的结合能及分子前线轨道能量。其对NEPD电位呈现能斯特响应。测定时，浓度线性范围为1.0×10-5M～1.0×10-2M，电极响应时间不超过10 s，使用寿命达7周，可用于药样和人体尿样分析[22]。Issa等制备了一种以NEPD-磷钼酸盐离子对配合物为电活性物质的PVC膜电极，作为探头用于FIA系统中，通过测定NEPD电位进行定量分析。结果表明，NEPD浓度线性范围为1.0×10-5M～1.0×10-2M，检测限为6.3×10-6M。电极可用于药样分析，使用寿命达3周[23]。Shishkanova等先在Pt或Pt/Au电极表面电化学氧化3-羟基苯甲酸，然后再修饰一层4-氨基二苯并-18-冠醚-6，通过FT-IR和拉曼光谱(Raman)来确证两者之间存在共价键合作用。利用冠醚和NEPD之间的高度亲和性，借助EIS测定后者，浓度线性范围为9.9×10-6M～8.0×10-5M，可用于药样和人体尿样分析[24]。Liu等采用毛细管电泳(CE)-ECL联用技术同时测定MEPD和PEPD，CE用于分离，ECL用于检测，加入离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐以提高灵敏度。两者检测限分别为1.8×10-8M和9.2×10-9M，可用于人体尿样分析[25]。

2 领域特点

最近15年，麻黄碱类药物电化学检测研究取得了一定的进展，一些具有实用价值的定量分析方法得以建立，总体上仍处于起步阶段，并呈现如下三个特点：

一是电位分析广泛应用。与同属拟交感神经药的肾上腺素、多巴胺等儿茶酚胺类相比，麻黄碱类药物由于分子中苯环上缺乏羟基、氨基等电活性基团，导致氧化过电位很高，直接电化学检测较为不易。但如果另辟蹊径，借助分子主客体识别和离子交换原理，将不易观测的电流或伏安信号转化为易于识别的电位响应，通过简单的能斯特方程进行定量分析，则可收到意想不到的效果。因此，本领域内电位型的膜电极使用较多。膜电极选择性高、工作范围宽、响应快速、使用寿命长。其主要问题在于：一是灵敏度较低，检测限通常只能达到μM级，不利于超痕量分析，面对生物样品时更是无能为力。二是响应仅为简单的数字信号，不能直观地揭示药物分子的电极反应历程及中间过程产物，理论价值有限。

二是分子印迹技术大量应用。由于麻黄碱类药物与诸多肾上腺素受体激动剂、苯丙胺类兴奋剂等化学品分子结构相似，且自身及同系物也存在光学对映体，导致对多组分复杂样品进行电化学检测时极易出现响应信号重叠而难以区分的现象。分子印迹技术通过预设特定尺寸和维度的空腔结构，利用印迹膜与目标分子之间高度的空间匹配性和亲和性，使后者富集或吸附在空腔内，从而达到选择性识别的目的。其不足之处在于：一是洗脱程序繁琐耗时，不利于现场快检。二是绝大多数印迹膜绝缘，必须结合导电性的聚合物或纳米材料才能发挥检测效能。

三是电致化学发光技术频繁应用。麻黄碱类药物属于典型的芳香族化合物，可以通过激发态离子发生高能量电子传递而产生强烈的发光现象，从而实现高灵敏度检测。如果再结合毛细管电泳、流动注射、色谱等分离手段，面对生物样品时可实现不同组分的同时测定[26-29]。其缺点在于：一是发光探针种类有限，难以重复利用。二是发光过程易受干扰，选择性差。

3 发展趋势

作为中枢神经兴奋剂及易制毒化学品的麻黄碱类药物，国家今后对其管控势必日趋严格，有关此类药物的检测研究自然也会长期深入下去。就电化学方法而言，使用程度目前虽不及传统分析手段，但由于其突出优点，在该领域仍将有用武之地。基于药物不同形态，围绕高效灵敏检测，预计今后有三个方面值得关注：

一是药剂样品分析。目前市面上销售的含麻药基本上都是复方制剂，例如抗感冒药泰诺、止咳药惠菲宁等。其中麻黄碱类药物的含量控制非常关键，决定了药物的品质。由于药剂中存在大量糖衣、糊精等辅料的干扰，电极的检测限应至少达到nM级，才有可能实现微量(μM级)药物分析，普通的膜电极难以满足要求。因此，应考虑制备新型纳米材料修饰电极，扩大三维结构(如核壳结构、花瓣结构、树枝结构、畸形结构等)或具有较多高能量位错缺陷的纳米材料在电化学检测中的应用，尤其是贵金属纳米颗粒、碳纳米管、石墨烯及其它们之间的复合物等。借助上述材料的高导电性和强催化性，激发药物分子的电化学活性，加速电子转移，降低过电位，增强响应信号。

二是生物样品分析。对于竞技比赛或刑事案件，采集当事人的血液、尿液、唾液等样本进行现场快检，是做出判断和裁决的必要步骤。传统的三电极体系体积庞大，便携性差，不能进行高通量分析，检测效率低。此外，普通圆盘电极背景电流大，噪声高，面对复杂的人体体液，进行高精度的痕量分析力所不及。一个较好的解决办法就是构建基于丝网印刷电极的免疫传感器。一方面，免疫传感源于抗原-抗体之间的特异性识别作用，具有高度专一性，检测限一般可低至pM。另一方面，丝网印刷电极将三电极体系集成到一张尺寸较小、厚度极薄、一次性使用的轻质箔片上，结构小巧，避免了繁琐的电极再生程序。不仅节约大量时间，也可保证检测结果的再现性。如将两者有机结合，就可能实现生物样品的现场高效快检。

三是原料样品分析。作为生物碱，麻黄碱类药物主要从野生或人工种植的麻黄草中提取。每种药物的药理和用途不尽相同，但由于结构过于相似，且均存在光学对映体，检测信号极易重叠，难以区分，导致难以明确归属，生产出来的原料药纯度显然无法保障。现实的解决思路应该是强化“分离技术+电化学检测”分析模式的应用，例如毛细管电泳+电致化学发光、色谱+安培检测、流动注射分析+电位分析等。实施电化学检测前先对样品进行分离预处理，再依次检测并确定分析谱图，这样就能发挥电化学检测的最大效能。当然，如何将工作电极作为检测探头微型化并整合到分离系统中，这就涉及材料制备工艺与组装技术了。

4 结语

麻黄碱类药物具有重要的临床价值，由于自身特殊属性，其检测分析一直都是研究热点。最近15年，麻黄碱类药物电化学检测取得了一定进展，电位分析、分子印迹和电致化学发光技术得到了充分应用。基于药物不同形态(药剂样品、生物样品和原料样品)，围绕高效灵敏检测，预计今后应重点关注新型纳米材料修饰电极的制备、基于丝网印刷电极的免疫传感器的构建、“分离技术+电化学检测”分析模式的强化等三个方面。