高分辨率CT观察不同来源干细胞移植治疗B型尼曼-皮克病儿童肺间质病变效果

辛海燕，刘 嵘，闫淯淳，郝文瀚，李君慧，胡 涛，冯顺乔，袁新宇*

(1.首都儿科研究所附属儿童医院放射科，2.血液科，北京 100020)

尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease, NPD)为临床罕见的常染色体隐性遗传性磷脂代谢异常疾病，发病率为4/1 000 000～10/1 000 000，无明显年龄倾向[1]。NPD患者缺乏神经鞘磷脂酶，导致神经鞘磷脂异常蓄积于身体各部位组织细胞内；临床主要表现为肝脾增大及肺部病变，也可累及中枢神经而出现相应症状[2-3]。肺部病变是导致NPD患者预后不良及死亡的重要原因[4]。随着干细胞移植治疗逐渐推广，目前已经有多家医学中心采用干细胞移植术治疗NPD，旨在改善患者肺内情况[5-10]。囿于样本量，目前国内外均少见针对不同来源干细胞移植术治疗肺部病变效果的比较研究。本研究回顾性分析6例B型NPD患儿接受造血干细胞移植前后肺部高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)资料，评价治疗前后肺间质病变变化情况，观察不同来源干细胞移植对肺间质病变的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年3月—2021年6月于首都儿科研究所附属儿童医院经酶学或基因学确诊B型NPD且胸部HRCT资料完整的6例患儿，男5例，女1例，月龄15～64个月，中位月龄26.5个月；均接受造血干细胞移植治疗。其中3例接受人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)配型为位点4～6/6相合的非亲缘脐带血干细胞移植治疗，脐带血干细胞移植预处理方案为白消安(busulfan, BU)+氟达拉滨(fludarabine, FLU)+环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)，以抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)+霉酚酸酯(mycophenolate mofetil， MMF)+环孢菌素A(cyclosporin A， CSA)/他克莫司(tacrolimus， Tac)预防移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)；3例接受亲缘单倍体供者的骨髓+外周血干细胞移植治疗，预处理方案为BU+FLU，以移植后环磷酰胺(post-transplantation cyclophosphamide， PTCY)+MMF+CSA/Tac预防GVHD。患儿基本资料见表1。

1.2 仪器与方法 采用GE Optima CT 660功能型128层CT扫描仪。患儿仰卧，对于无法配合者检查前予口服10%水合氯醛(0.25～0.50 ml/kg体质量)镇静，于患儿平静呼吸状态下行胸部轴位HRCT扫描。扫描参数：管电压80～100 kV，自动调节管电流，X线管转速0.6 s/rot，螺距1.375，层厚0.625 mm；采用骨算法重建图像层厚为0.625 mm的高分辨率图像。

1.3 图像分析 由2名具有7年以上儿科影像学诊断经验的主治医师独立观察HRCT图像，调整图像窗宽为1 600 HU、窗位为-650 HU(图1、2)。参考文献[11]方法，于主动脉弓层面、气管隆嵴层面及右膈顶层面观察两肺肺间质病变影像学征象，包括小叶间隔增厚(次级肺小叶间线状影)、小叶中心阴影(次级肺小叶中央点状小结节影)及小叶内线(次级肺小叶内细线影)[12-13]并进行评分。具体评分标准：未见相应征象为0分，<25%肺野见相应征象为1分，25%～50%肺野见相应征象为2分，>50%肺野见相应征象为3分；以2名医师评分的均值为结果，记录3个层面上每个征象的左、右两侧共6个分值，以其总和为该征象的评分，计算各征象评分变化速率，即(术前相应征象评分-术后此征象最低评分)/该最低评分与移植治疗的时间间隔(月)；另计算3个征象评分均值及征象评分均值变化速率，征象评分均值变化速率=(术前征象评分均值-术后征象评分均值最低值)/该最低均值与移植治疗的时间间隔(月)。

2 结果

2.1 肺间质病变征象评分 接受干细胞移植后，6例B型NPD患儿肺间质病变评分均较移植前呈明显下降趋势(图3)；病例4于移植后2个月因巨细胞病毒感染而出现病情反复，临床表现为发热、干咳伴轻度喘息，经对症及抗病毒治疗后逐渐好转。

2.2 移植后征象变化速率 3例接受非亲缘脐带血干细胞移植的B型NPD患儿肺部小叶间隔增厚、小叶中心阴影、小叶内线的征象评分变化速率及征象评分均值变化速率平均值(1.16分/月、1.33分/月、1.11分/月、1.24分/月)均高于另外3例接受亲缘单倍体骨髓+外周血干细胞移植者(1.14分/月、0.86分/月、0.88分/月、1.03分/月)。见表1。

表1 6例接受干细胞移植治疗B型NPD患儿一般资料及影像学所见

3 讨论

NPD分为A、B和C三型，其中A型和B型皆为鞘磷脂磷酸二酯酶1基因突变所致，C型则具有单独类型的基因突变。本组6例NPD均为B型，主要临床表现包括反复发作的呼吸系统感染、间质性肺疾病、乏氧、肝脾大、肝硬化及门静脉高压，较少累及神经系统。既往研究[11]表明，B型NPD患者肺部病变以间质性改变为主，HRCT可见小叶间隔增厚、小叶内线增多及小叶中心阴影增多。若未经有效治疗，NPD患儿肺间质病变将逐渐加重，最终导致严重低氧血症，常引发支气管肺炎，甚至在20岁左右出现肺源性心脏病，严重影响其生活质量，并为最终导致其死亡的主要原因。目前对于B型NPD尚缺乏公认的有效治疗方案，多以对症治疗为主；近年有学者[5-9]开始尝试以干细胞移植术进行干预，虽多为个案报道，却已呈现出一定治疗效果。

造血干细胞移植通过清除受者的造血和免疫系统和输入供者造血干细胞而在受者体内重建造血和免疫系统；可根据干细胞来源分为骨髓、外周血和脐带血干细胞移植。对受者植入造血干细胞后，通过交叉纠正及定植于器官或组织的酶替代机制而改善其临床症状[14]。既往研究[15]显示，经脐带血干细胞移植可提高黏多糖贮积症患儿酶活性，且脐带血干细胞快速易得。本研究采用非亲缘供体脐血干细胞移植治疗3例NPD患儿；对另外3例因无匹配的非亲缘供体脐带血干细胞而采用了单倍体移植供者的骨髓及外周血干细胞。不同来源干细胞移植对B型NPD患儿临床症状的改善程度有所不同，特别是对肺间质病变的疗效是否存在差异正为越来越多的临床专家所关注。HRCT直观、便捷，可用于检出病变及评估疗效。本研究结果表明，不同来源干细胞移植对肺间质病变的疗效均较好，6例患儿移植后肺间质病变相关征象评分均呈下降趋势，提示干细胞移植可视为改善B型NPD患儿肺间质病变的有效方法，可考虑于具备相关条件的医疗单位推广应用。本组病例4于移植术后出现病情反复，经对症及抗病毒治疗后肺间质病变评分明显下降；结合病史考虑与同期病毒感染有关，而非原发病逆转所致。

本组3例经非亲缘供体脐带血干细胞移植治疗的B型NPD患儿肺间质征象评分变化速率，即单位时间(月)内征象变化程度高于另外3例接受亲缘单倍体骨髓及外周血干细胞移植者，可能提示非亲缘供体脐血干细胞移植对肺内病变的改善效果更佳，或与脐带血干细胞更幼稚、回输受者体内后具有更强且持久的集落形成能力、所产生的酶更多且更稳定有关。此外，脐带血来源丰富，采集过程无伤害，病毒污染概率低，免疫原性弱，发生GVHD的风险低，且对HLA配型要求相对较低，故脐带血造血干细胞移植或更适用于治疗B型NPD患儿。此外，本组6例B型NPD患儿之间，甚至接受相同移植方案的患儿之间各HRCT征象评分变化速率存在较大差异，具体原因尚不明确，可能与治疗前病情严重程度及个体对治疗的反应程度不同有关。但本组病例数少，所获结果有待更大样本量研究加以验证。

综上，干细胞移植可改善B型NPD患儿肺间质病变；相比亲缘单倍体移植，非亲缘供体脐带血干细胞移植的治疗效果可能更佳。