参芪扶正注射液联合化学疗法治疗晚期胃癌25例

张绍虎，祝永福，张东伟，宇明慧，苏 雅，王春花，夏黎明

(安徽中医药大学第一附属医院肿瘤一科，安徽 合肥 230031)

胃癌的恶性程度和病死率均较高[1]，且预后相对较差，其早期临床症状不典型，往往就诊时已进展至晚期，失去了前期干预的机会。而化学药物治疗多为胃癌晚期阶段的首选治疗方法[2]，化学治疗可以降低肿瘤负荷、延长患者生存时间。但化学治疗药物在杀伤肿瘤细胞的过程中，由于各种不良反应会降低患者的化学治疗依从性，从而影响化学治疗效果。本研究对参芪扶正注射液治疗晚期胃癌的临床疗效和不良反应进行评估，为其化学治疗方案的优化提供参考依据。

1 临床资料

1.1 诊断标准 采用《临床诊疗指南肿瘤分册》[3]中胃癌诊断标准，并经病理学、影像、实验室等检查确诊为胃腺癌。

1.2 纳入标准 ①符合上述胃癌诊断标准，TNM分期为Ⅳ期；②有可测量病灶者；③卡氏功能状态(Karnofsky performance status, KPS) 评分不低于60分者；④预计生存期不少于3个月者；⑤入组前未曾接受抗肿瘤相关治疗；⑥患者及其家属对本临床观察内容知情同意。

1.3 排除标准 ①有参芪扶正注射液禁忌证者；②非原发性胃癌患者；③过敏体质者。

1.4 一般资料 采用随机数字表法将2016年1月至2020年12月安徽中医药大学第一附属医院肿瘤科收治的50例晚期胃腺癌患者随机分为对照组、观察组，每组25例。其中观察组男18例，女7例；年龄35～72岁，平均年龄(53.68±10.07)岁；病程6～24个月，平均病程(11.08±4.06)个月；平均KPS评分(68.51±5.23)分。对照组男19例，女6例；年龄36～74岁，平均年龄(54.16±9.50)岁；病程5～22个月，平均病程(12.28±4.02)个月；平均KPS评分(69.50±5.94)分。两组晚期胃癌患者一般资料比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.104，P=0.747；年龄：t=0.173，P=0.863；病程：t=1.051，P=0.299；KPS评分：t=0.630，P=0.532)。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 采取SOX化学治疗方案。方法：口服替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司，国药准字 H20100150，每粒20 mg)，每次40 mg(体表面积小于1.25 m2)或每次60 mg(体表面积1.25～1.5 m2)，早晚各1次，持续14 d后停药7 d；奥沙利铂(连云港江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20000337)，静脉滴注，第1天给予130 mg/m2；多西他赛(连云港江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20020543)，静脉滴注，第1天给予75 mg/m2。21 d为1个疗程。

2.1.2 观察组 在对照组的治疗基础上使用参芪扶正注射液(丽珠集团利民制药厂，国药准字Z19990065)联合治疗，静脉滴注，每次250 mL，每日1次。以21 d为1个疗程，两组连续治疗4个疗程后评估结果。

2.2 指标观察方法

2.2.1 肿瘤疗效评估标准 参照临床表现及实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)[4]评估疗效。完全缓解(complete response，CR)：肿瘤病灶完全消退且维持4周以上；部分缓解(partial response，PR)：肿瘤病灶缩小率>50%且维持4周以上；稳定(stable disease，SD)：检测肿瘤病灶消减率<50%或增长率<25%；进展(progressive disease，PD)：肿瘤病灶增长率>25%或有新发病灶。

2.2.2 肿瘤标志物 抽取患者空腹静脉血5 mL，采用化学发光法进行血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、癌胚抗原(carcinoma embryo antigen, CEA)测定。

2.2.3 脾胃气虚证中医证候积分 脾胃气虚证主症：食少纳呆、神疲懒言、恶心呕吐、脘腹疼痛，按无、轻度、中度、重度依次计0、2、4、6分；次症：泛酸、嗳气、便溏、大便干结、黑便，按无、轻度、中度、重度依次计0、1、2、3分。各证候积分之和为脾胃气虚证中医证候积分。舌象、脉象不计分。分值越高代表症状越重。中医证候积分标准见表1。中医证候积分减少率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。

表1 脾胃气虚证中医证候积分标准

2.2.4 KPS评分 治疗前后分别采用KPS量表对患者的生活质量进行评分，总分为100分，得分越高表明生活质量越好。

2.2.5 癌因性疲乏(cancer related fatigue,CRF)评分 采用Piper癌因疲乏量表(the revised Piper’s fatigue scale, RPFS)[5]评定患者CRF程度，包括行为、情感、躯体、认知4个维度。评分越高表明CRF程度越严重。

2.2.6 生活质量 采用生活质量核心量表-30(quality of life questionnare-core 30, QLQ-C30)[6]评判晚期胃癌患者生活质量，QLQ-C30评分较治疗前下降≥20分表示显效，下降10～19分表示有效，下降0～9分表示无变化，增加超过10分则判定为加重。

2.2.7 安全性评价 参照WHO推荐的实体瘤及毒性和不良反应标准[7]，对患者的血液系统抑制、胃肠道不适、肝肾功能异常等不良反应进行评价。

3 结果

3.1 两组患者近期肿瘤疗效比较 两组患者近期肿瘤疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者近期肿瘤疗效比较

3.2 两组患者治疗前后血清CA125、CEA水平比较 两组患者治疗前血清CA125、CEA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗后血清CA125、CEA水平明显下降(P<0.05)，且观察组患者治疗后血清CA125、CEA水平降低程度显著大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清CA125、CEA水平比较

3.3 两组患者治疗前后中医证候积分、KPS评分比较 两组患者治疗前中医证候积分、KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗后中医证候积分显著下降(P<0.05)，KPS评分显著升高(P<0.05)；与对照组比较，观察组中医证候积分、KPS评分改善更显著(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后中医证候积分、KPS评分比较

3.4 两组患者治疗前后CRF评分比较 与治疗前比较，观察组患者治疗后CRF总分及行为、躯体、认知评分均显著降低(P<0.05)，而对照组患者治疗后躯体评分显著增加(P<0.05)，认知评分和总分呈升高趋势(P>0.05)，行为、情感评分呈降低趋势(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后CRF评分比较

3.5 两组患者基于QLQ-C30评分的疗效比较 两组基于QLQ-C30评分的疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组疗效显著优于对照组。见表6。

表6 两组患者基于QLQ-C30评分的疗效比较

3.6 两组不良反应比较 与对照组比较，观察组患者血小板减少、血红蛋白下降、白细胞减少、恶心呕吐、乏力的发生率均显著降低(P<0.05)。见表7。

表7 两组不良反应比较

4 讨论

目前，针对晚期胃癌患者的治疗多以化学治疗为主，但缺乏标准化的治疗方法。单一治疗方式往往疗效较差，现临床多采用多种抗癌药物联合治疗。其中奥沙利铂联合替吉奥方案或多西他赛联合替吉奥方案作为晚期胃癌治疗的主要方案之一，具有较好的近期疗效。但由于多数晚期肿瘤患者免疫功能低下，对化学治疗药物耐受性差，患者总生存时间往往只有10～13个月[8-10]。在多数癌症治疗中，联合应用中医药，可起到增强疗效、提高耐受、改善患者生活质量的作用。中医理论认为，胃癌发病是毒聚胃腑、情志不畅、正气亏虚、瘀血阻络等多种病因综合作用的结果。晚期胃癌患者脾胃虚弱、气血亏虚，机体多呈失养之象。故以扶正为主，佐以祛邪为晚期胃癌治疗之首选[11]。

陈宗慧等[12]研究发现，由黄芪、党参组成的中药制剂参芪扶正注射液，可显著提高胃癌患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫细胞比例，改善胃癌患者免疫功能。研究[13-15]表明，参芪扶正注射液可通过调控白细胞介素(interleukin,IL)-12和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor -α, TNF-α)等细胞因子表达，发挥抗肿瘤作用。其中IL-12多由T淋巴细胞分泌，可诱导CD4+T细胞向Th1细胞的极化，促进CD4+T细胞增殖，增加TNF-α、γ干扰素等细胞因子分泌，改善细胞免疫功能[16-17]。TNF-α主要由单核巨噬细胞分泌，通过促进骨髓基质细胞产生集落刺激因子，促使中性粒细胞释放，并刺激细胞分泌髓过氧化物酶，提高其吞噬能力；诱导B细胞分泌肿瘤特异性抗体和细胞因子，激活自然杀伤细胞、树突状细胞等，抑制肿瘤组织内血管形成，提高巨噬细胞的吞噬能力及介导肿瘤局部的炎症反应等，使肿瘤组织出血坏死，从而达到抗肿瘤目的[18-19]。

参芪扶正注射液主要成分为黄芪、党参，具有改善患者免疫功能、扶正固本的作用，在临床上常用于癌症的辅助治疗。本研究发现，参芪扶正注射液可以提高晚期胃癌患者化学治疗的耐受性，明显提高患者生活质量，不良反应小。此外，联合使用参芪扶正注射液的患者治疗后血清CA125和CEA浓度均较对照组显著下降，提示参芪扶正注射液可抑制肿瘤组织生长。联合使用参芪扶正注射液治疗后，患者的CRF中行为、躯体、认知维度评分及总分均显著下降，基于QLQ-C30评分的疗效更优，且中医证候积分、KPS评分改善亦更为显著。结果证实，联合使用参芪扶正注射液能够有效缓解患者的CRF，改善其生活质量。亦有研究[20]发现，肿瘤患者免疫功能低下、内分泌功能紊乱及化学治疗药物导致的血液系统抑制等因素往往影响患者CRF，而中医药的应用可显著提高患者化学治疗的耐受度，改善其生活质量。本研究表明，与对照组比较，观察组患者血小板减少、血红蛋白下降、白细胞减少、恶心呕吐、乏力的发生率显著减少，参芪扶正注射液可能正是通过以上途径来改善患者CRF。

综上所述，参芪扶正注射液联合化学治疗可降低晚期胃癌患者相关血清肿瘤标志物浓度，改善患者CRF和生活质量。