双膦酸盐治疗骨质疏松相关不良反应研究进展

田欣 周波

关键词：骨质疏松症，双膦酸盐，不良反应

【中图分类号】 F763 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2022）06--02

1前言

骨质疏松症目前已成为一种非常常见的疾病，特别是在中老年人群中，研究结果显示在欧洲约有3000多万人患有骨质疏松症[1]，而在2019年中国进行流行病学调查结果显示老年人中骨质疏松症患病率达到32%[2]。无论是在国内还是国外的临床指南中双膦酸盐（BPs）在骨质疏松症的治疗方面都占有重要的地位，特别是对于高骨折风险的患者。而BPs作为治疗骨质疏松的重要药物其安全性是相对较好的，但在患者中仍时有不良反应的发生。BPs的不良反应主要包括：消化道症状、低钙血症、急性相反应、肾脏毒性、心律失常、下颌骨坏死、非典型骨折、眼部不良反应[3，4]。为加深对BPs相关不良反应的认识，本文就BPs治疗骨质疏松中的不良反应作一综述。

2双膦酸盐作用机制及种类

目前在临床医学中用作药物的所有BPs都具有两个P-C键，通过一个碳键连接形成具有由P-C-P键组成的核心结构的BPs[5]。BPs根据侧链结构不同分为含氮BPs如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸等和不含氮BPs如依替膦酸盐、氯膦酸盐和替鲁膦酸盐等[6]。对于含氮BPs，对破骨细胞介导的骨吸收的抑制是通过抑制法尼基焦磷酸合酶（FPPS）介导的，FPPS是甲氧戊酸途径的关键酶，抑制该酶会导致法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）的减少，从而导致信号转导蛋白如Rac、Ras和Rho的异戊二烯化作用降低，进而导致破骨细胞功能丧失，从而降低骨质疏松患者的骨折风险[7]。

3不良反应

3.1上消化道症状

在口服BPs制剂如阿仑膦酸盐中恶心、呕吐、上腹痛和消化不良的消化道症状较为常见，这些症状主要与BPs引起的上消化道粘膜刺激有关[8]。而为了减少消化道症状故在口服BPs的药品说明书中建议在清晨用180至240ml水送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前避免躺卧[9]。

3.2低钙血症

低钙血症也是使用BPs的一个较为常见的不良反应。在HORIZON研究中，49例使用唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松的患者出现一过性和无症状性低钙血症[10]。一般来说在用药前服用足够的维生素D和钙补充剂，可以避免或减轻BPs引起的低钙血症[11]。

3.3急性相反应

Adami等人发现PAGET骨病患者使用BPs会出现一过性的发热以及C反应蛋白的升高，且这些症状在2-3天后消失，以上变化与感染和炎症疾病患者的急性相反应（APR）相似，此后进一步观察到APR主要见于静脉输注含氮BPs的患者中。APR的发生率在各个研究结果中不等，大约20-60%[12，13]。而目前关于APR影响因素中发现APR在年轻参与者、亚洲人和低25-羟维生素D水平者中更常见，而在使用非甾体类抗炎药的人、吸烟者、糖尿病患者和既往有BPs使用史者中较少见[14]。

3.4肾脏毒性

在一些使用BPs的患者中也会诱发肾功能损害。尽管在所有BPs都可能导致肾功能损伤，但目前的研究表明唑来膦酸及帕米膦酸盐更容易引起肾毒性。大多数关于BPs相关肾毒性的研究主要是针对肿瘤骨转移患者，这可能是由于肿瘤患者使用BPs的剂量及频次较骨质疏松患者更大、更频繁有关，同时这些患者更可能同时联用其他可以引起肾毒性的药物如化疗药物等[15]。目前關于BPs肾毒性的机制仍不明确，有研究发现通过发生肾毒性的患者进行肾穿刺活检发现肾小管细胞中发现Ki-67表达增加，这也意味着肾小管损伤[16]。这可能是通过BPs抑制FPPS抑制甲氧戊酸途径的结果[17]。

3.5心律失常

在7765名患者HORIZON研究中，随机分配到唑来膦酸的骨质疏松女性也比安慰剂的女性观察到的房颤发生率高。此外，一项针对台湾患者的回顾性队列研究表明，与未接受BPs的骨质疏松症对照组相比，接受含氮BPs（阿仑膦酸盐，唑来膦酸，帕米膦酸盐和伊班膦酸）的骨质疏松症患者发生心房颤动和心力衰竭的风险更高[18]。目前大多数认为其潜在机制包括通过降低血清钙和磷酸盐水平产生致心律失常作用、释放促炎细胞因子以及通过诱导锌依赖性基质金属蛋白酶影响心房重构等[19]。

3.6下颌骨坏死

下颌骨坏死是长期使用BPs相关的严重并发症[20]。BPs诱导的下颌骨坏死的发病机制包括骨重塑延迟、抑制血管生成、软组织愈合延迟、巨噬细胞活性受损和炎症增加。先前的研究还表明，BPs诱导的下颌骨坏死可以通过各种非手术干预来改善，包括表皮生长因子，血小板衍生生长因子，类黄酮，磷酸钙，低水平激光治疗，siRNA（Small interfering RNA）转染和特立帕肽[21]。

3.7非典型骨折

在接受BPs治疗的患者中，出现了转子下和股骨干区域异常脆性骨折的病例报告，即所谓的股骨非典型骨折（AFF）。AFF的发病机制很复杂，既往的研究分析可能与股骨几何形状、BPs导致骨更新减少或遗传因素等有关。目前为了减少AFF的发生，提出了“药物假期”这一概念，其是指在BPs治疗几年后暂停使用，这是因为有研究发现当暂停BPs治疗时，AFF风险大大降低，其他骨折的风险没有大幅增加[22]。

3.8眼部癥状

BPs眼部症状是罕见的副作用，发生在不到1%的患者中，结膜炎是BPs最常见的眼部副作用，其次是葡萄膜炎和硬化炎。它们可能归因于γδT细胞的激活，进而促进Th17细胞产生IL-17，尤其是在患有潜在甲状腺疾病或自身免疫的患者中，可能会发展为明显的葡萄膜炎。

4小结与展望

BPs目前被认为是疗效佳、安全性及耐受性好的一类抗骨质疏松的药物，但其仍会出现消化道症状、低钙血症、急性相反应、肾脏毒性、心律失常、下颌骨坏死、非典型骨折、眼部症状等不良反应，这些不良反应会影响患者身心健康同时也会降低使用BPs的依从性。对于进一步明确上述不良反应的发生机制以及如何减少相关不良反应的发生这都是接下来的相关研究需要进一步解决的问题，解决上述问题对于临床上如何正确应用BPs以及解决患者使用BPs的顾虑至关重要。

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作者簡介：田欣（1996-），女，汉，湖南娄底人，住院医师，硕士研究生（在读），研究方向：内分泌代谢。

通讯作者：周波（1968-） 男 汉 重庆人 主任医师 博士 研究方向：内分泌代谢。