婚姻状况对非小细胞肺癌患者预后影响分析

赵德昌， 张汝思， 杨龙君， 王功铭， 黄子睿， 温颖声， 郭光然， 张兰军

肺癌是世界上最流行和最致命的癌症之一，数据显示肺癌导致的死亡人数超过乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和脑癌的总和[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最主要的组织学类型，约占所有肺癌病例的85%[2]。目前，用于评价肿瘤病变范围的TNM分期是评估NSCLC患者预后的最重要指标[3]。此外，年龄、性别、组织学类型和种族等其他因素对预后的影响也在相关的研究中得到证实[4]。与此同时，离婚率在过去的40年里呈上升趋势，尤其在近20年，其上升更为明显。研究显示，自1960年到2010年间，离婚现象越来越普遍，且人们开始晚婚或不婚[5]。更有研究表明，婚姻状况可以通过影响患者治疗的依从性和经济水平来影响其健康状况[6-7]。在乳腺癌[8]、胃癌[9]、胰腺癌[10]、原发性肝癌[11]及膀胱癌[12]的研究中，患者婚姻状况对其预后的影响已得到证实。然而，婚姻状况是否为NSCLC患者生存预后的影响因素仍然存在争议[13-14]，值得探讨。由美国国家癌症研究所资助建立的SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)肿瘤数据库，是世界公认的肿瘤患者随访数据权威来源之一，提供了多种癌症的人口统计信息和癌症特征。本研究基于SEER数据库资料进行回顾性研究，并采用倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM)方法控制混杂因素的影响，以探讨婚姻状况对NSCLC患者生存预后的影响。

1 资料与方法

1.1资料收集 收集SEER数据库2010—2016年诊断NSCLC的患者相关数据。入选标准：(1)年龄≥18岁；(2)确诊时间为2010—2016年；(3)仅确诊原发肺癌的患者(ICD-O-3原发位点编码：C340-343和C348-349)；(4)诊断为NSCLC的患者(ICD-O-3组织学编码：大细胞癌8012、8013、8014，腺癌8140-8147、8250-8255、8310、8333、8470、8480、8481、8490、8550、8551，鳞癌8052、8070-8078、8083，腺鳞癌8560)。排除标准：(1)经尸检确诊；(2)人口学和癌症特征信息不完整；(3)组织学诊断为阴性；(4)治疗信息不完整；(5)生存预后资料不完整；(6)随访时间<1个月。基于上述筛选标准，共筛选出58 424例患者，提取其年龄、性别、种族、婚姻状况、组织学类型、分化程度、TNM分期、治疗方式、生存状态、生存时间等人口学和临床病理特征。根据患者婚姻状况将其分为已婚组(n=32 025)和未婚组(n=26 399)，其中丧偶及离异归入未婚组。以总生存期(overall survival，OS)和癌症特异性生存期(cancer specific survival,CSS)作为重要生存结果进行研究。

1.2统计学方法 应用SPSS22.0和R version 3.5.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。采用1∶1 PSM，匹配因素包括性别、年龄、种族、组织学类型、分化程度、分期、是否切除原发灶、是否切除淋巴结、是否行化疗及是否行放疗，并采用卡尺为0.000 1的最近邻算法控制两组患者的混杂因素。采用Kaplan-Meier法进行绘制OS和CSS的生存曲线，并采用log-rank检验进行组间比较。采用单因素和多因素Cox回归分析，探讨影响患者OS和CSS的风险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1PSM前两组临床资料比较 两组性别、种族、组织学类型、分化程度、分期，以及切除原发灶、切除淋巴结、化疗情况比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 PSM前两组临床资料比较[n(%)]

2.2PSM前基于OS和CSS的生存分析结果 已婚组中位OS时间为26个月(95%CI：26～27个月)，未婚组中位OS时间为20个月(95%CI：19～20个月)。已婚组中位CSS时间为32个月(95%CI：31～34个月)，未婚组中位CSS时间为24个月(95%CI：24～25个月)。PSM前已婚组的OS和CSS情况优于未婚组(P<0.05)。见图1。

2.3PSM结果 倾向值分布直方图显示匹配后两组分布近似(见图2ⓐ)，个案抖动散点图显示匹配后两组重叠性较好(见图2ⓑ)，提示两组PSM后的匹配结果较好，最终配对20 148对患者进行进一步分析。PSM后两组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。已婚组的OS和CSS情况优于未婚组(P<0.05)。见图3。

图1 PSM前两组OS和CSS的生存曲线图

ⓐ分布直方图；ⓑ个案抖动散点图

图3 PSM后两组OS和CSS的生存曲线图

2.4PSM后基于OS和CSS的生存分析结果 已婚组中位OS时间为25个月(95%CI：24～26个月)，未婚组中位OS时间为22个月(95%CI：21～23个月)；已婚组中位CSS时间为31个月(95%CI：30～32个月)，未婚组中位CSS时间为27个月(95%CI：26～28个月)。

2.5PSM后基于OS和CSS的Cox回归分析结果

未婚是NSCLC患者OS[HR(95%CI)：1.136(1.111～1.161)]和CSS[HR(95%CI)：1.118(1.092～1.144)]的独立风险因素(P<0.05)。其余指标结果见表3，4。

表3 PSM后基于OS的Cox回归分析结果

续表3

表4 PSM后基于CSS的Cox回归分析结果

续表4

3 讨论

3.1本研究基于SEER肿瘤临床数据库资料进行分析，结果表明已婚NSCLC患者的生存预后明显优于未婚患者。经PSM校正混杂临床病理特征后，已婚患者生存预后情况仍优于未婚患者。Cox回归分析结果也显示未婚是影响NSCLC患者生存预后的风险因素。本研究的结论与以往其他类别癌症的研究结果相似[8-12]。目前，关于婚姻状况对NSCLC患者生存预后影响的文献研究较少。Jatoi等[13]对1999—2006年诊断为NSCLC的5 898例患者进行分析，结果显示不同婚姻状况在生存或生活质量上没有显著差异。Siddiqui等[14]针对1 365例NSCLC患者的研究也同样表明婚姻状况不是一个独立的预后影响因素。本文研究结论与他们的研究结果存在冲突有以下两点原因：(1)本研究共入组58 424例患者，样本量更大；(2)从时间维度上来看，本研究选取SEER数据库覆盖了美国28%在2010—2016年诊断为NSCLC的患者，更能反映现代社会婚姻状况的最新趋势。

3.2婚姻状况对NSCLC患者生存预后的影响存在多种原因。首先，婚姻心理效应是其中最重要的因素之一。Holt-Lunstad等[15]研究发现，婚姻中的家庭支持对长期健康有显著的积极影响。在中国，同样有研究表明了婚姻中家庭、社会的支持可以减少女性产后抑郁的风险[16]。Shankar等[17]也进行了相关研究，结果显示未婚状态导致的相关的孤独感受和孤立状态可能会引发包括吸烟在内的多种不健康生活方式。此外，研究表明心理压力会诱导相关介质的产生，促进肿瘤进展，对癌症治疗产生不利影响[18]。

3.3一项包括122项研究的Meta分析表明，婚姻和(或)同居状态可以在一定程度上提高患者的治疗依从性，且来自紧密家庭的患者比来自冲突家庭的患者被证实具有更高的依从性[19]。而低治疗依从性会增加癌症患者的病死风险[20-21]。

3.4本研究不足之处有以下几点：(1)SEER数据库中没有记录婚姻质量，因此无法进一步评估其对NSCLC生存的影响。(2)诊断NSCLC后患者婚姻状况的变化在SEER数据库中也无法获得。(3)包括化疗和放疗的具体剂量等在内的其他治疗资料没有被记录，这可能会对研究结果造成一定影响。(4)需要在本研究的基础之上进一步探索包括家庭收入水平和医疗保险状况在内的其他社会经济因素对生存预后的影响。

综上所述，本研究显示已婚NSCLC患者较未婚NSCLC患者有更好的生存结局。因此，对于未婚患者应加强监测和随访，努力为未婚患者提供社会和心理支持，增加其积极情绪，以提高患者对治疗的依从性，改善其生存预后。鉴于SEER数据库的不足，未来可以采集更多不同地区的患者数据继续对本研究结论进行验证，并增加婚姻质量、治疗具体剂量等指标纳入分析。